頭孢他啶阿維巴坦鈉治療碳青霉烯類耐藥革蘭氏陰性菌感染的療效與安全性Δ

毛嬌嬌，曹國文，朱 珠，陶 宏，許 峰 （蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215004）

細(xì)菌耐藥已成為威脅人類健康的主要因素之一。近年來，由于碳青霉烯類藥物的廣泛使用，碳青霉烯類耐藥革蘭氏陰性菌（carbapenem-resistant organism，CRO）檢出率逐年增加。由于該類菌株可寄生于腸道長達(dá)數(shù)月，從而導(dǎo)致耐藥菌在醫(yī)院播散，最終引發(fā)院內(nèi)感染[1—2]，給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。與碳青霉烯類敏感菌相比，CRO 感染的臨床治療負(fù)擔(dān)更大，包括更長的住院時間、更高的感染相關(guān)死亡率和更高的醫(yī)療費(fèi)用[3]。有研究表明，碳青霉烯類耐藥是患者死亡的獨立危險因素[4]。因此，有效的抗菌藥物治療是控制CRO 感染、提高患者生存率的關(guān)鍵，但目前用于CRO 感染的抗菌藥物較少，且最優(yōu)治療策略的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限。

頭孢他啶阿維巴坦鈉（ceftazidime and avibactam sodium，CAZ/AVI）是一種新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑[5]。相較于以往的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，CAZ/AVI 具有獨特的理化性質(zhì)及空間構(gòu)象，可發(fā)揮穩(wěn)定、長效的抑菌作用[1]。除超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBL）外，AVI 對AmpC 酶、OXA-48D類酶和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemase，KPC）等均具有良好的抑制作用，是治療CRO 感染的新選擇。但目前國內(nèi)對于CAZ/AVI治療CRO感染的療效與安全性尚未明確，基于此，本研究回顧性評價了CAZ/AVI治療CRO感染的療效與安全性，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2019 年9 月—2022 年3 月于蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院治療的CRO感染患者的資料。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡≥18 歲；（2）接受CAZ/AVI 或硫酸多黏菌素B治療≥72 h；（3）至少培養(yǎng)出1種CRO菌株。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）CRO定植菌（每株細(xì)菌由醫(yī)師與臨床藥師根據(jù)宿主情況、細(xì)菌因素、抗菌藥物影響等共同判斷）攜帶者；（2）疾病處于終末期且存在嚴(yán)重不可逆并發(fā)癥者；（3）數(shù)據(jù)缺失者。本研究方案經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，審查決定號為JD-HG-2022-70。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入96 例患者，按治療方案的不同分為對照組（48 例）和觀察組（48 例）。兩組患者的年齡、性別、急性生理與慢性健康Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分、序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、合并癥、感染部位等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 治療方案

對照組患者靜脈滴注注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022631，規(guī)格50萬單位）50萬單位，q12 h；腎功能不全或接受CRRT者均不進(jìn)行劑量調(diào)整。觀察組患者以微量泵持續(xù)靜脈泵入注射用CAZ/AVI（意大利ACS Dobfar S.p.A.，注冊證號H20190038，規(guī)格2.5 g）2.5 g，q8 h，持續(xù)2 h；腎功能不全者根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，接受CRRT者不進(jìn)行劑量調(diào)整。兩組均有患者聯(lián)合使用了其他抗CRO感染藥物，如碳青霉烯類、替加環(huán)素等。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效

根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》將臨床療效分為——（1）有效：癥狀、體征、病原微生物學(xué)和各項檢驗、檢查指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)；（2）無效：患者病情未改善或加重，需更換其他抗菌藥物[6]。有效率＝有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 微生物學(xué)療效

根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》將微生物學(xué)療效分為——（1）清除：用藥后感染部位未培養(yǎng)出原病原菌；（2）部分清除：用藥后感染部位有1種或多種病原菌被清除，或病原菌菌量明顯減少；（3）假定清除：用藥后癥狀、體征消失，但未獲得標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果；（4）未清除：用藥后感染部位仍培養(yǎng)出原病原菌或其他新的病原菌，且菌量未減少或增加；（5）假定未清除：無效且未獲得標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果[6]。微生物清除率＝（清除例數(shù)+部分清除例數(shù)+假定清除例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前和治療后（停藥后3 d）的體溫、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、C 反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）；停藥后28 d，觀察兩組患者的預(yù)后情況，包括康復(fù)出院、轉(zhuǎn)普通病房、死亡情況；記錄兩組患者治療期間腹瀉、藥物性肝損傷、急性腎損傷、神經(jīng)系統(tǒng)異常等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析影響療效的因素。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組中有33例患者為有效，有效率為68.75%；對照組中有23例患者為有效，有效率為47.92%；觀察組患者的有效率顯著高于對照組（P＝0.038）。

2.2 兩組患者的微生物學(xué)療效比較

觀察組患者的微生物清除率顯著高于對照組（P＝0.021），結(jié)果見表2。此外，觀察組未清除患者中有1 例檢出CAZ/AVI耐藥菌株，對照組患者未檢出多黏菌素B耐藥菌株。

2.3 兩組患者治療前后體溫、WBC、PCT、CRP比較

治療前，兩組患者的體溫、WBC、PCT、CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的體溫、PCT、CRP均顯著低于同組治療前，且觀察組CRP顯著低于同期對照組（P＜0.05）；兩組患者治療后的WBC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后體溫、WBC、PCT、CRP 比較（±s）

表3 兩組患者治療前后體溫、WBC、PCT、CRP 比較（±s）

a：與同組治療前比較，P＜0.05；b：與同期對照組比較，P＜0.05。

組別對照組（n＝48）觀察組（n＝48）CRP/（mg/L）126.08±81.53 79.08±46.14a 158.74±85.28 40.57±43.26ab時間點治療前治療后治療前治療后體溫/℃38.17±1.13 37.45±0.88a 37.85±0.92 37.06±0.71a WBC/（×109 L—1）11.73±6.62 10.50±3.69 11.78±8.82 10.04±2.76 PCT/（ng/mL）7.54±16.00 0.71±0.72a 10.19±21.30 1.15±1.14a

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較

治療28 d后，兩組的康復(fù)出院、轉(zhuǎn)普通病房、死亡患者比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 兩組患者預(yù)后情況比較[例（%）]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，兩組患者腹瀉、藥物性肝損傷、急性腎損傷、神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)生率及總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.6 影響療效的因素分析

根據(jù)臨床療效將患者分為有效組（56 例）和無效組（40例），以患者年齡、性別、合并癥等為指標(biāo)進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，高齡、肺部感染、接受CRRT及單藥治療可能是導(dǎo)致CRO感染治療無效的危險因素（P＜0.05），使用CAZ/AVI、延長用藥療程、聯(lián)合碳青霉烯類可能是提高治療有效率的有利因素（P＜0.05）。結(jié)果見表6。

表6 影響療效的單因素分析結(jié)果

將上述分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，肺部感染、接受CRRT 治療可能是導(dǎo)致CRO 感染治療失敗的獨立危險因素，使用CAZ/AVI、延長用藥療程可能實現(xiàn)臨床獲益。結(jié)果見表7。

表7 影響療效的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

美國疾病控制與預(yù)防中心的研究數(shù)據(jù)表明，美國每年約有280 萬例耐藥菌感染患者，其中約有3.5 萬人死亡[7]。近年來，我國CRO 檢出率逐年增加[8]。2022 年CHINET 監(jiān)測網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）的檢出率已從2005 年的2.9%上升至2022 年的27.5%（耐美羅培南數(shù)據(jù)）[9]。目前，用于治療CRO 感染的抗菌藥物較少，可能有效的藥物主要包括CAZ/AVI、多黏菌素和替加環(huán)素等。CAZ/AVI 是于2015 年2 月由美國FDA批準(zhǔn)上市的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。1 項CAZ/AVI 用于嚴(yán)重革蘭氏陰性菌感染患者的Meta分析（12 項研究、4 951 例患者）結(jié)果顯示，與碳青霉烯類、黏菌素類比較，CAZ/AVI能顯著降低患者病死率，提高臨床療效[10]，但納入研究的病原菌大多不是CRO 菌株，參考價值有限。CAZ/AVI 在我國上市時間較短，用于CRO 感染的臨床數(shù)據(jù)有限，故該藥能否成為治療CRO感染的新選擇尚需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的有效率和微生物清除率均顯著高于對照組，且治療后兩組患者的體溫、PCT、CRP均顯著降低，且觀察組CRP顯著低于對照組，表明CAZ/AVI在治療CRO感染方面的效果可能優(yōu)于多黏菌素B。1 項回顧性研究納入了37 例接受CAZ/AVI治療的CRO 感染患者，其臨床有效率為59%[11]，略低于本研究的68.75%，這可能與上述文獻(xiàn)納入的患者中有30%為實體移植者，免疫功能較低，存在反復(fù)感染和尿路定植，且有30%的抗微生物治療失敗患者存在CAZ/AVI耐藥有關(guān)。1項CAZ/AVI和多黏菌素治療CRKP感染的療效比較研究表明，使用CAZ/AVI或多黏菌素者的30 d 病死率分別為8%、33%，CAZ/AVI 組患者的病死率低于多黏菌素組[12]，也低于本研究的死亡患者比例。其原因可能與納入患者的致病菌種類存在差異有關(guān)：本研究除CRKP感染患者外，還納入了耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染患者，這可能會導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加。在安全性方面，兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩藥的安全性相當(dāng)。

Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，肺部感染、接受CRRT治療可能是導(dǎo)致CRO 感染治療失敗的獨立危險因素。研究指出，藥物在肺泡上皮襯液中的平均濃度遠(yuǎn)低于血漿濃度[13—14]，未達(dá)到CRO抗菌治療目標(biāo)濃度可能是肺部感染患者療效欠佳的原因。重癥患者體內(nèi)藥物的分布容積較大，接受CRRT時藥物清除率高，體內(nèi)藥物暴露不足，也可能導(dǎo)致療效降低。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，延長用藥療程可能實現(xiàn)臨床獲益。既往有文獻(xiàn)報道，4～9 d的短療程治療會顯著增加患者的病死率[15]。本研究中，無效組患者的平均用藥療程為9.48 d，與既往研究相似。但用藥療程受多種因素影響，盲目延長用藥療程可能會導(dǎo)致治療過度，抗菌藥物選擇壓力過大，而療程不足又會導(dǎo)致治療失敗，臨床應(yīng)權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎選擇。

已有多個文獻(xiàn)、指南推薦聯(lián)合用藥用于改善CRO感染患者的臨床結(jié)局和防止耐藥的發(fā)生[1，8，16—17]，且聯(lián)合用藥與患者較低的病死率相關(guān)[18]。本研究的單因素分析結(jié)果顯示，聯(lián)合碳青霉烯類藥物可能具有更好的臨床療效。國內(nèi)報道指出，對于產(chǎn)KPC 的腸桿菌科細(xì)菌感染，CAZ/AVI 聯(lián)合美羅培南可能更有效，提示CAZ/AVI聯(lián)合碳青霉類藥物可能對CRO感染治療有益[19]。

綜上所述，CAZ/AVI 治療CRO 感染的療效和安全性均較好，適當(dāng)延長用藥療程可能會獲得更高的有效率，而肺部感染或接受CRRT可能會導(dǎo)致治療失敗。本研究的局限性為：（1）本文為回顧性研究，研究對象并未隨機(jī)分配；（2）CAZ/AVI的臨床應(yīng)用時間較短，納入的患者樣本量有限，且用藥初期未常規(guī)開展CAZ/AVI藥敏試驗，故尚不能明確治療無效的患者是否存在耐藥。