特發(fā)性青少年骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制與治療方法的研究進(jìn)展

李 欣，魯紅云

[1.暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院（珠海市人民醫(yī)院）內(nèi)分泌代謝科，廣東 珠海 519000；2.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)部，廣東 廣州 510632]

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis, OP）是一種以骨微觀結(jié)構(gòu)退化、骨量減少、骨密度下降為特征，且易發(fā)生骨折的全身性骨骼疾病。OP可分為繼發(fā)性與原發(fā)性兩種類型，前者多與腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及過量使用糖皮質(zhì)激素等有關(guān)，后者可細(xì)分為成骨不全與特發(fā)性青少年骨質(zhì)疏松癥（idiopathic juvenile osteoporosis, IJO）[1]。IJO多發(fā)生在發(fā)育期，即8～12歲期間，IJO患病率無性別差異，主要癥狀為背部疼痛、行走困難、長(zhǎng)骨骨折等，經(jīng)X線檢查可見長(zhǎng)骨的椎骨和干骺端受壓等表現(xiàn)[2]。目前關(guān)于IJO尚無明確的發(fā)病原因，該疾病較為罕見，且全國病例報(bào)道較少，其可參考OP。有報(bào)道指出，OP患者可出現(xiàn)骨密度（BMD）下降或誘發(fā)嚴(yán)重殘疾等問題，而IJO也可能與BMD有關(guān)[3]?；诖?，現(xiàn)就IJO的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診斷、治療方法進(jìn)行綜述，為今后臨床治療IJO提供理論指導(dǎo)。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳學(xué)機(jī)制 完整的層級(jí)結(jié)構(gòu)，足夠的剛度與韌性是骨骼承載外力的重要基礎(chǔ)。在維持骨強(qiáng)度方面，骨吸收、骨形成的不斷重復(fù)和時(shí)空偶聯(lián)具有重要作用，該過程也被稱為“骨重建”。青少年處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，骨形成、骨吸收處于正平衡狀態(tài)，骨量逐漸增加，并在某一階段達(dá)到骨峰值。遺傳因素可影響骨骼大小、峰值骨量、微結(jié)構(gòu)與內(nèi)部特性等，既往研究顯示，IJO患者的骨量調(diào)節(jié)可能與多種基因的遺傳變異有關(guān)[4]。ROULEAU等[5]經(jīng)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與成年患者比較，兒童致病變異頻率更高，常見于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LRP5）、Ⅰ型膠原α1鏈（COL1A1）、Ⅰ型膠原α2鏈（COL1A2）。 MAN等[6]報(bào)告了1例男性患者，其骨鈣素水平偏低，母親有骨折家族史、OP病史，同時(shí)伴有多發(fā)性特發(fā)性非椎體脆性骨折病史，個(gè)體基因檢測(cè)結(jié)果提示，COL1A1和維生素D受體（VDR）候選基因多態(tài)性與家族脆性骨折之間存在一定的關(guān)聯(lián)。HARTIKKA等[7]研究發(fā)現(xiàn)，LRP5基因的雜合突變，可影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育過程中骨量的累積，誘導(dǎo)IJO的發(fā)生。KAMPE等[8]對(duì)骨脆性兒童進(jìn)行絲束蛋白3（PLS3）變異篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，表型異常兒童未見致病變異，而從BMD較低、伴多處外周及脊柱骨折的患兒中發(fā)現(xiàn)2種新型致病PLS3變異，提示PLS3測(cè)序可能對(duì)IJO的篩查、診斷有參考價(jià)值。上述研究結(jié)果表明， IJO患者的發(fā)病過程與遺傳學(xué)因素之間存在密切關(guān)聯(lián)，多種基因突變可能參與其中，但關(guān)于基因突變導(dǎo)致IJO發(fā)病的報(bào)道，多基于不同地區(qū)病例的檢測(cè)結(jié)果，國內(nèi)關(guān)于IJO患者基因突變情況的報(bào)道仍較少，考慮地區(qū)、種族差異可能帶來的影響，后續(xù)可圍繞特征及不同表型患者的臨床特征等進(jìn)行討論，以彌補(bǔ)國內(nèi)針對(duì)IJO發(fā)病與遺傳學(xué)因素關(guān)聯(lián)的空缺。

1.2 低BMD機(jī)制 BMD異常下降是IJO患者的重要特征，與成骨不全癥（osteogenesis imperfecta, OI）相比，IJO患者的骨小梁更薄，破骨細(xì)胞數(shù)量更少，骨轉(zhuǎn)換率更低。目前關(guān)于IJO骨丟失的發(fā)生機(jī)制還未明確，可能與增加的破骨細(xì)胞活性有關(guān)[9]。FRANCESCHI等[10]發(fā)現(xiàn)， IJO患者腰椎、髖關(guān)節(jié)及橈骨遠(yuǎn)端的BMD較低，提示患者BMD下降可能與骨吸收增加、骨形成減少等因素有關(guān)。但也有學(xué)者給出不同觀點(diǎn)，如BACCHETTA等[11]通過定量計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)檢查IJO患者的骨皮質(zhì)、骨小梁情況，并探討其骨組織形態(tài)學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨小梁厚度、數(shù)量有減少趨勢(shì)，可見成骨細(xì)胞受損風(fēng)險(xiǎn)，但無骨吸收增加導(dǎo)致IJO發(fā)病的確切證據(jù)。

從肌肉 - 骨骼關(guān)系角度分析IJO患者的臨床特征，探索BMD變化與IJO發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，具有一定的價(jià)值。一項(xiàng)關(guān)于12～18歲青少年的調(diào)查顯示，青少年肌肉含量與BMD呈線性正相關(guān)，男性青少年肌力與BMD呈線性正相關(guān)[12]。考慮BMD數(shù)據(jù)在解釋IJO患者病情中的局限性，PLUDOWSKI等[13]對(duì)IJO患者急性期、恢復(fù)期的骨骼狀態(tài)進(jìn)行觀測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌肉 - 骨骼關(guān)系不平衡是IJO患者的主要特征，利用雙能X線骨密度（DXA）技術(shù)測(cè)量全身、腰椎的骨礦物質(zhì)含量（BMC）與BMD，并與同齡健康者進(jìn)行比較，可為治療決策提供依據(jù)。由上述報(bào)道可知，BMD的異常變化，可能與多種因素存在關(guān)聯(lián)，IJO患者普遍存在BMD異常下降、肌肉 - 骨骼關(guān)系不平衡現(xiàn)象，骨吸收與骨形成動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系被打破，但導(dǎo)致此類現(xiàn)象的具體機(jī)制尚未完全闡明，后續(xù)可從骨量累積、骨重建等方面進(jìn)行討論，進(jìn)一步掌握BMD與IJO發(fā)病的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

臨床將OP分為原發(fā)性、繼發(fā)性，前者被進(jìn)一步劃分為IJO、Ⅰ型（絕經(jīng)后OP）、Ⅱ型（老年性）3種類型。IJO多見于青春期，典型表現(xiàn)為背部下端、髖部、腳部隱痛，且隨病情的進(jìn)展，患者可出現(xiàn)行走困難、下肢骨折等問題。全身體格檢查對(duì)IJO篩查、診斷的可靠性較弱，部分患者的脊柱后側(cè)凸、跛行等可作為疾病評(píng)估的參考依據(jù)。明確IJO患者的臨床表現(xiàn)特征與相關(guān)輔助檢查方法，掌握其影像學(xué)特征，對(duì)早期診治有重要意義。

2.1 臨床表現(xiàn) IJO患者的臨床表現(xiàn)多樣，起病時(shí)間的個(gè)體差異較大，臨床癥狀主要包括骨痛、多發(fā)病理性骨折、行走困難等。本病常為急性起病，病程約2～4年，病程內(nèi)可出現(xiàn)停止生長(zhǎng)現(xiàn)象，可自然緩解。但20歲前生長(zhǎng)發(fā)育狀況與個(gè)體峰值骨量之間存在關(guān)聯(lián)，部分IJO患者在成年后可能出現(xiàn)低骨量問題，與同齡健康人群比較，峰值骨量可能較低，故作好IJO患者的診治工作仍然具有其必要性。IJO患者常主訴背痛、下肢痛、肌肉無力等，部分因病理性骨折入院的患者，多表現(xiàn)為長(zhǎng)骨骨折、脊柱骨折，或伴有OP相關(guān)畸形，如四肢彎曲、駝背等。

2.2 影像學(xué)特征 IJO診斷涉及的檢查方法包括X線片、CT、MRI檢查等。 X線檢查中， IJO患者的主要特征為骨量減少、脊柱萎縮畸形、骨皮質(zhì)變薄等，可見全身多關(guān)節(jié)OP，部分患者的影像學(xué)資料可能提示骨硬化。CT檢查與MRI檢查可顯示早期細(xì)微改變，對(duì)IJO患者的鑒別診斷有重要意義。劉正華等[14]指出，將雙能量CT虛擬去鈣技術(shù)作為BMD測(cè)量的補(bǔ)充方法，能夠?qū)崿F(xiàn)骨礦物質(zhì)、脂肪含量的定量評(píng)價(jià)，對(duì)OP患者的鑒別診斷提供參考。但目前關(guān)于該方法用于IJO患者的報(bào)道仍較少，后續(xù)有必要開展探索性試驗(yàn)，了解該檢查方式在IJO鑒別診斷中的價(jià)值，以及不同類型病例檢查結(jié)果的差異性，為診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定提供可靠依據(jù)。高睿等[15]圍繞輔助診斷系統(tǒng)的臨床價(jià)值進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于人工判斷，借助系統(tǒng)與3D半自動(dòng)測(cè)量法的診斷效能良好。但該方法依賴于輔助診斷系統(tǒng)的支持，對(duì)設(shè)備、設(shè)施方面的要求較高，短期內(nèi)并不適宜在基層單位推廣。OP的機(jī)會(huì)性篩查與IJO早期診治有密切關(guān)聯(lián)，探索各種定量診斷參數(shù)在OP診斷中的意義，是CT檢查診斷OP的重要研究方向。王昕等[16]發(fā)現(xiàn)，利用雙能CT檢測(cè)L2椎體鈣(水)密度，有助于骨量減少、OP患病的定量診斷，對(duì)應(yīng)閾值分別為70.91 mg/cm3、63.65 mg/cm3。但上述結(jié)果均基于成人檢測(cè)結(jié)果，IJO患者使用的機(jī)會(huì)性篩查方法，仍有待進(jìn)一步探索。此外，楊園園等[17]認(rèn)為，采用定量超聲技術(shù)（QUS）對(duì)兒童青少年進(jìn)行跟骨檢測(cè)，獲得的超聲振幅衰減系數(shù)（BUA）與兒童的肌肉量、脂肪量等存在密切關(guān)聯(lián)，可作為兒童青少年OP診療的依據(jù)。結(jié)合QUS技術(shù)的安全性以及操作的便捷性，將其納入風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查，具有一定的可行性。

2.3 鑒別診斷 IJO的診斷，需要正確識(shí)別患者的陽性特征，排除其他疾病誘發(fā)OP的可能性。在馬東芹等[18]報(bào)道1例以反復(fù)骨折為特征的青少年患者，經(jīng)X線檢查發(fā)現(xiàn)四肢骨質(zhì)稀疏、骨皮質(zhì)變薄，高分辨外周骨定量CT檢查結(jié)果提示青少年OP，最終確診為成骨不全癥。由此考慮，在IJO患者的診治過程中，應(yīng)注意遺傳性骨病、繼發(fā)性O(shè)P的鑒別診斷，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)納入基因檢測(cè)，將其作為輔助診斷方法之一。不僅如此，幼年時(shí)期的內(nèi)分泌紊亂（如庫欣綜合征、性腺發(fā)育不全等），消化系統(tǒng)相關(guān)疾?。◥阂嘿|(zhì)、營養(yǎng)不良等），先天性新陳代謝缺陷等，都應(yīng)當(dāng)納入考慮范疇，作為鑒別診斷的重點(diǎn)?；赬線檢查、BMD檢測(cè)等結(jié)果，正確識(shí)別IJO患者的獨(dú)特影像學(xué)表現(xiàn)，排除其他誘發(fā)因素的干擾，可保障鑒別診斷的準(zhǔn)確度。

3 治療方法

按照個(gè)體化治療原則，臨床醫(yī)師需要通過BMD檢測(cè)或其他影像學(xué)檢查結(jié)果，確定治療目標(biāo)，以保護(hù)脊柱與全身骨骼、降低風(fēng)險(xiǎn)等為管理核心，制定包括用藥、物理治療及康復(fù)運(yùn)動(dòng)等在內(nèi)的綜合治療方案。其中，藥物治療是對(duì)抗OP、控制病情進(jìn)展的重要方法，遵循用藥原則，規(guī)范用藥，并輔以康復(fù)鍛煉等非藥物干預(yù)方式，可發(fā)揮協(xié)同作用，改善IJO患者的骨骼發(fā)育情況。

3.1 骨健康基本補(bǔ)充劑 充足的鈣攝入，對(duì)OP患者的治療有重要意義，可達(dá)到減緩骨丟失、維護(hù)骨骼健康、獲得理想峰值骨量等效果[19]。但I(xiàn)JO疾病相對(duì)特殊，直接采取全身補(bǔ)鈣策略，是否能夠讓患者獲益，尚無明確證據(jù)。GALINDO-ZAVALA等[20]研究認(rèn)為，應(yīng)只針對(duì)日常膳食方面存在鈣缺乏問題的患者進(jìn)行干預(yù)。因此，在IJO治療期間，對(duì)患者每天飲食中鈣的攝入情況進(jìn)行觀察至關(guān)重要，必要時(shí)從鈣元素含量、用藥安全等方面進(jìn)行綜合考慮，選擇與IJO患者個(gè)體治療需求相契合的鈣劑?？紤]大劑量補(bǔ)充鈣劑可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)，用藥過程需嚴(yán)格控制劑量。根據(jù)患者的骨骼健康狀況，以恰當(dāng)?shù)姆绞窖a(bǔ)充維生素D，并合理控制使用劑量，能夠起到一定的改善作用。但如何確保補(bǔ)充劑量的合理性、規(guī)避超劑量使用對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，尚未形成統(tǒng)一定論。因此，從劑量、患者獲益及風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)角度入手進(jìn)行分析，掌握各項(xiàng)指標(biāo)變化的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，以實(shí)現(xiàn)收益最大化為出發(fā)點(diǎn)，確定IJO患者應(yīng)用維生素D的最佳劑量標(biāo)準(zhǔn)，有助于規(guī)范骨健康基本補(bǔ)充劑的應(yīng)用；探索血鈣、尿鈣等指標(biāo)與患者給予維生素D治療的實(shí)際效果間的關(guān)聯(lián)，可為患者治療風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)提供重要參考。

3.2 藥物治療 合理應(yīng)用抗OP類藥物，是IJO治療的重難點(diǎn)。根據(jù)既往個(gè)案報(bào)道的治療方法，在明確診斷的基礎(chǔ)上，選擇能夠有效對(duì)抗OP的藥物，能夠達(dá)到增加骨密度、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)等治療目標(biāo)[21]。參考《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）》[22]，現(xiàn)有OP防治類藥物包括帕米膦酸鹽、唑來膦酸鹽、重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）等。

3.2.1 帕米膦酸鹽 帕米膦酸鹽是能夠有效抑制骨吸收的焦磷酸鹽，屬于骨吸收抑制劑，對(duì)多種OP有良好的治療效果。BARONCELLI等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)IJO患者長(zhǎng)期應(yīng)用帕米膦酸鹽治療，可顯著影響患者的臨床表現(xiàn)及骨礦物質(zhì)狀態(tài)，降低骨折率。從藥理層面分析，帕米膦酸鹽屬于第二代代表性雙膦酸鹽，其內(nèi)部含有的P-C-P基團(tuán)，是破骨細(xì)胞性骨溶解的抑制劑。目前國內(nèi)臨床應(yīng)用帕米磷酸鹽的報(bào)道較少，多見于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等疾病的治療，且均有較好的療效[24]，但尚未見該藥治療IJO患者的相關(guān)報(bào)道，故后續(xù)臨床可針對(duì)帕米磷酸鹽治療IJO患者的療效進(jìn)行多中心前瞻性研究，以明確該藥物對(duì)IJO患者的臨床治療價(jià)值。

3.2.2 唑來膦酸鹽 唑來膦酸鹽是第三代雙膦酸鹽類藥物，對(duì)骨的礦化表面有高度親和力，相較于其他類型雙膦酸鹽類藥物，唑來膦酸鹽與羥磷灰石能夠產(chǎn)生更強(qiáng)的結(jié)合力，理論上能夠在抑制破骨細(xì)胞活性、改善骨質(zhì)、減少骨吸收等方面發(fā)揮更強(qiáng)功效。SARFF等[25]發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸鹽與帕米膦酸鹽的療效大致相當(dāng)，但唑來膦酸鹽可減少給藥頻次，為患者提供更加方便、更具經(jīng)濟(jì)性的治療選擇?；谏鲜鼋Y(jié)果，唑來膦酸鹽治療是否能夠發(fā)揮優(yōu)于帕米膦酸鹽的作用效果，可能受給藥頻率、患者綜合治療期間的就診次數(shù)，以及椎體改善情況等因素的影響。同時(shí)，在實(shí)際用藥過程中，有必要考慮唑來膦酸靜脈治療的給藥時(shí)機(jī)，確定用藥的劑量標(biāo)準(zhǔn)及給藥頻率，根據(jù)患者病情的改善效果，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)唑來膦酸鹽治療方案。

3.2.3 rhGH rhGH具有刺激骨骼、軀體生長(zhǎng)等作用，其在增加肌肉面積及骨礦物質(zhì)含量等方面的效果已得到證實(shí)。林秀雯等[26]指出，對(duì)生長(zhǎng)激素缺乏兒童給予維生素D與rhGH治療，可改善骨鈣素、骨堿性磷酸酶等骨代謝指標(biāo)，有利于患兒的生長(zhǎng)發(fā)育?；谏鲜龇治?，對(duì)IJO患者應(yīng)用rhGH，理論上也可改善患者的骨量，但由于本品的適應(yīng)證尚未包含IJO，并無直接將rhGH用于IJO患者的臨床報(bào)道，缺少相應(yīng)的理論支持。參考國內(nèi)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，將雌激素治療與rhGH聯(lián)合應(yīng)用，可改善大鼠模型的股骨BMD與最大載荷[27]。因此，后續(xù)可通過體外試驗(yàn)研究，或設(shè)計(jì)更具針對(duì)性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證rhGH治療是否適宜用于IJO患者。

3.4 其他基礎(chǔ)治療 根據(jù)個(gè)體日常膳食結(jié)構(gòu)與營養(yǎng)評(píng)估結(jié)果等信息，給予均衡膳食方面的建議，能夠在一定程度上保障鈣的每天攝入量，降低治療過程中患者對(duì)鈣劑的需求。充足日照對(duì)促進(jìn)維生素D的合成有積極作用，為避免皮膚灼傷或日照效果受到影響，建議患者選擇11：00～15：00，并根據(jù)季節(jié)、日照時(shí)間等進(jìn)行靈活調(diào)整，盡量避開紫外線較強(qiáng)的時(shí)間段，原則上每次應(yīng)持續(xù)20 min以上。規(guī)律運(yùn)動(dòng)是骨科疾病康復(fù)治療的主要內(nèi)容，在改善肌肉力量、促進(jìn)骨健康等方面均有積極作用，在治療期間，有必要根據(jù)患者的年齡、運(yùn)動(dòng)能力等制定運(yùn)動(dòng)鍛煉計(jì)劃。

4 小結(jié)與展望

目前，IJO的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其可能與遺傳、低BMD等因素有關(guān)，根據(jù)已證實(shí)與IJO有關(guān)的致病基因突變，建立IJO早期篩查的程序，明確不同表型患者的特征，對(duì)IJO患者的病情診斷、預(yù)后評(píng)估等有重要價(jià)值。在明確診斷的基礎(chǔ)上，應(yīng)參考現(xiàn)有診治指南，結(jié)合患者的臨床情況，盡量選擇有循證依據(jù)支持、安全性好的藥物治療方案，必要時(shí)采取聯(lián)合治療方案，并輔以生活方式調(diào)整、運(yùn)動(dòng)鍛煉等非藥物治療方案，以滿足各種IJO患者的治療需求。但由于IJO發(fā)病率不高，目前臨床研究較少，多數(shù)研究還是以病例報(bào)告為主，今后還需在青少年群體中進(jìn)行更大規(guī)模的研究，以進(jìn)一步探討IJO的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)。