鐵死亡與心血管疾病的關(guān)系及其靶向治療

劉科成，姚靖燁，章海燕，魯翔

專家說(shuō)：

鐵死亡是一種鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡方式，目前對(duì)于鐵死亡的研究尚處于相對(duì)早期的階段，其具體作用機(jī)制、調(diào)節(jié)因子和信號(hào)通路仍不十分明確。這篇綜述在關(guān)注鐵死亡經(jīng)典的鐵代謝、脂質(zhì)代謝、氧化-抗氧化失調(diào)的機(jī)制基礎(chǔ)上，著重分析了鐵蛋白自噬、脂肪自噬、線粒體代謝障礙、核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）基因調(diào)控和內(nèi)體分揀轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體Ⅲ（ESCRT-Ⅲ）介導(dǎo)的膜修復(fù)機(jī)制等在鐵死亡中的調(diào)控作用，以期為鐵死亡相關(guān)機(jī)制研究提供新思路。鐵死亡廣泛參與了癌癥、腎臟病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病的發(fā)展。這篇綜述重點(diǎn)關(guān)注了心血管領(lǐng)域，分析了其在心肌缺血再灌注損傷、阿霉素的心肌毒性、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瓣膜鈣化等方面的作用及其機(jī)制。各種類型的心血管疾病大多有著復(fù)雜的病理過程，凋亡、壞死、自噬等細(xì)胞死亡方式均參與其中，鐵死亡是否是這些疾病中的主要病理變化？在不同疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，鐵死亡通路的具體調(diào)節(jié)機(jī)制及調(diào)節(jié)因子是否不同？這些均是在把鐵死亡作為藥物靶點(diǎn)時(shí)需要考慮的問題，本綜述只是針對(duì)現(xiàn)有的研究結(jié)果做了初步的總結(jié)與分析，期待有更多的基礎(chǔ)研究及臨床研究能對(duì)鐵死亡進(jìn)行深入探索，以期為精準(zhǔn)干預(yù)心血管疾病提供新思路。

鐵死亡由DIXON等［1］于2012年提出，是一種鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡方式，其在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)及基因調(diào)控等方面與壞死、凋亡、自噬和焦亡等細(xì)胞死亡方式均有所不同。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡參與了腫瘤、神經(jīng)退行性病變和腎損傷等疾病的發(fā)生發(fā)展［2］。心血管疾病是中國(guó)人死亡的主要原因之一［3］，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且目前仍不完全清楚，近年來(lái)鐵死亡在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用逐漸受到關(guān)注，且闡明鐵死亡與心血管疾病的關(guān)系對(duì)于探尋新的心血管疾病干預(yù)靶點(diǎn)與手段至關(guān)重要。本文綜述了鐵死亡相關(guān)機(jī)制、與心血管疾病的關(guān)系及其靶向治療研究進(jìn)展，這對(duì)探尋新的干預(yù)靶點(diǎn)與手段以保護(hù)心肌細(xì)胞具有重要作用，可為心血管疾病的防控提供參考。

1 鐵死亡相關(guān)機(jī)制

1.1 鐵死亡的經(jīng)典機(jī)制 鐵死亡的本質(zhì)是細(xì)胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累過多，打破了細(xì)胞抗氧化體系維持的氧化還原平衡，從而引起細(xì)胞死亡［1］。一些親脂性還原劑和鐵離子螯合劑可以抑制鐵死亡，但細(xì)胞壞死、凋亡和自噬的抑制劑卻不能抑制鐵死亡。鐵死亡的經(jīng)典機(jī)制包含鐵代謝、脂質(zhì)代謝、氧化-抗氧化失調(diào)3個(gè)部分，這3個(gè)部分相互作用，最終引發(fā)鐵死亡。

1.1.1 鐵代謝失調(diào) 細(xì)胞質(zhì)中存在含有游離鐵的鐵池，這些鐵可由轉(zhuǎn)鐵蛋白、非轉(zhuǎn)鐵結(jié)合蛋白等自細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái)［4］，也可由血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HMOX1）催化血紅素分解而來(lái)［5］；上述因子的功能障礙會(huì)引起鐵過載，最終通過芬頓反應(yīng)促使脂質(zhì)過氧化而導(dǎo)致鐵死亡［6］。

1.1.2 脂質(zhì)代謝失調(diào) 脂質(zhì)代謝是鐵死亡的核心過程，而鐵代謝中的芬頓反應(yīng)可促使細(xì)胞生物膜內(nèi)具有多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）的磷脂（phospholipids，PL）發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致生物膜快速破裂，進(jìn)而引發(fā)不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞死亡［7］。其中合成PL-PUFA所需的?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族（acyl-CoA synthetase long-chain family members，ACSL）是鐵死亡過程中的關(guān)鍵酶［8］；且PUFA中雙鍵的位置也與細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性相關(guān)［9］。

1.1.3 氧化-抗氧化失調(diào) 正常情況下細(xì)胞中被氧化的脂質(zhì)即脂質(zhì)氫過氧化物可以被細(xì)胞中的抗氧化體系還原，從而避免細(xì)胞進(jìn)一步損傷，這些抗氧化體系包含谷胱甘肽（glutathione，GSH）、輔酶Q10、四氫生物蝶呤等［10］，其中發(fā)揮主要作用的是溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）-GSH-谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）軸，GPX4將GSH作為底物并還原脂質(zhì)氫過氧化物，而SLC7A11則是胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體的關(guān)鍵亞基，可輔助轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸以用于合成GSH［11］。當(dāng)鐵死亡誘導(dǎo)劑如Erastin抑制SLC7A11-GSH-GPX4軸時(shí)，脂質(zhì)氫過氧化物不斷積累并觸發(fā)鐵死亡［1］。

1.2 鐵死亡的最新相關(guān)機(jī)制 人們對(duì)鐵死亡相關(guān)機(jī)制的認(rèn)識(shí)還在不斷深入，在鐵死亡經(jīng)典機(jī)制的基礎(chǔ)上，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白自噬、脂肪自噬、線粒體代謝障礙、核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）基因調(diào)控和內(nèi)體分揀轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體Ⅲ（endosomal sorting complex required for transportⅢ，ESCRT-Ⅲ）介導(dǎo)的膜修復(fù)機(jī)制也參與了鐵死亡的調(diào)控過程［5，12-29］，這為治療與預(yù)防鐵死亡相關(guān)疾病提供了新見解。

1.2.1 自噬 細(xì)胞可以通過自噬降解一些分子與細(xì)胞器來(lái)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，但自噬失調(diào)會(huì)引起細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白自噬、脂肪自噬等一些自噬過程可以引起鐵死亡［12-16］。

生理情況下，細(xì)胞中過量的鐵可以由細(xì)胞中的鐵蛋白儲(chǔ)存。鐵蛋白是由鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH1）和鐵蛋白輕鏈兩個(gè)亞單位構(gòu)成的球殼狀蛋白，具有強(qiáng)大的鐵緩沖能力。鐵蛋白自噬可降解鐵蛋白，釋放其中游離鐵以調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵含量，而Erastin等可以過度激活鐵蛋白自噬，導(dǎo)致大量鐵被釋放，從而引起鐵死亡［12］。研究顯示，核受體共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）是介導(dǎo)鐵蛋白自噬的關(guān)鍵因子，而敲除NCOA4基因?qū)?huì)阻斷鐵蛋白的降解，并抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡［13］。研究發(fā)現(xiàn)，一種與質(zhì)膜突起有關(guān)的膜糖蛋白——Prominin-2可以介導(dǎo)鐵蛋白通過外泌體而釋放到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白含量，進(jìn)而使細(xì)胞對(duì)鐵死亡產(chǎn)生抗性［14］。

細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)通常儲(chǔ)存在脂滴中，脂滴可以將游離的脂肪酸轉(zhuǎn)移至其核心，從而使PUFA免受氧化。研究發(fā)現(xiàn)，在人肝細(xì)胞和透明細(xì)胞癌細(xì)胞中，脂肪自噬可以降解脂滴，釋放PUFA，從而促進(jìn)鐵死亡［15］。還有研究顯示，在耐藥的頭頸部腫瘤細(xì)胞中，鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin等也可以通過促進(jìn)脂肪自噬而使癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡［16］。

1.2.2 線粒體代謝障礙 線粒體是細(xì)胞的能量工廠，也是細(xì)胞中ROS的主要來(lái)源，其代謝障礙在鐵死亡中有重要作用。在半胱氨酸缺失誘發(fā)的鐵死亡過程中，線粒體中三羧酸循環(huán)及氧化呼吸鏈等的代謝可加速GSH的耗竭，導(dǎo)致脂質(zhì)氫過氧化物大量累積，從而引起鐵死亡；而通過線粒體自噬去除線粒體將使腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性下降［17］。線粒體也是鐵代謝的主要場(chǎng)所，線粒體中的部分鐵儲(chǔ)存于線粒體鐵蛋白中，和細(xì)胞質(zhì)中鐵蛋白一樣，線粒體鐵蛋白可以通過儲(chǔ)存鐵來(lái)幫助細(xì)胞抵抗鐵死亡［18］；而另一部分鐵則可以用來(lái)合成血紅素和鐵硫簇，其代謝紊亂會(huì)造成線粒體中鐵的聚集，進(jìn)而增加細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性［5，19］。在脂質(zhì)代謝方面，低能量情況下線粒體中的AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）可以通過抑制乙酰輔酶A羧化酶活性來(lái)減少ATP的消耗，從而抑制PUFA的產(chǎn)生，進(jìn)而阻斷鐵死亡［20］。

1.2.3 Nrf2基因調(diào)控 Nrf2能夠與抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)控一系列抗氧化損傷基因的表達(dá)，在細(xì)胞抗氧化方面起重要作用。Nrf2調(diào)控的許多基因均可以阻止脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，其可以通過增加GSH的合成并上調(diào)GPX4的表達(dá)來(lái)促進(jìn)SLC7A11-GSH-GPX4軸發(fā)揮抗氧化作用［21］。Nrf2還可以通過調(diào)控醛酮還原酶和NADPH氧化酶的活性來(lái)增加NADPH的合成，進(jìn)而促進(jìn)還原性GSH的生成［22-23］。同時(shí)，Nrf2也在鐵與血紅素的代謝中起關(guān)鍵作用，其可上調(diào)鐵蛋白和HMOX1的表達(dá)［5，24］。其中HMOX1在鐵死亡中具有雙重作用：在阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡中，HMOX1可促進(jìn)鐵死亡［5］；而在腎近端小管細(xì)胞中，敲除HMOX1基因會(huì)使細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin更敏感，因而HMOX1也可抑制鐵死亡［25］。因此Nrf2對(duì)鐵死亡的作用還有待進(jìn)一步研究。

1.2.4 ESCRT-Ⅲ介導(dǎo)的膜修復(fù)機(jī)制 鐵死亡中脂質(zhì)過氧化可導(dǎo)致生物膜破裂，繼而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，研究發(fā)現(xiàn)，ESCRT-Ⅲ在生物膜修復(fù)過程中具有重要作用，其可以延緩細(xì)胞死亡［26］。鐵死亡時(shí)，細(xì)胞膜損傷可使細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子水平上升，從而觸發(fā)ESCRT-Ⅲ膜修復(fù)機(jī)制，而ESCRT-Ⅲ可以介導(dǎo)受損的細(xì)胞膜脫落并被捕獲到細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的囊泡中，從而抑制細(xì)胞膜受損導(dǎo)致的炎癥因子釋放及相關(guān)免疫反應(yīng)激活，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞［27］。鐵死亡誘導(dǎo)劑可以使細(xì)胞膜中ESCRT-Ⅲ的帶電荷的多泡體蛋白（charged multivesicular body protein，CHMP）5和CHMP6等組分增加，而敲除CHMP5、CHMP6基因?qū)?huì)使細(xì)胞對(duì)鐵死亡更敏感［28］。近來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)，鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，F(xiàn)SP1）除了參與輔酶Q10的抗氧化過程外，還通過參與激活ESCRT-Ⅲ介導(dǎo)的膜修復(fù)機(jī)制來(lái)抑制鐵死亡［29］。

2 鐵死亡與心血管疾病的關(guān)系

2.1 心肌缺血再灌注損傷 急性心肌梗死和心臟移植術(shù)后缺血心肌的血液灌注和氧供恢復(fù)反而會(huì)造成心肌進(jìn)一步損傷，誘發(fā)心律失常、再灌注性心肌頓抑和微血管功能障礙，形成心肌缺血再灌注損傷。FANG等［5］研究顯示，心肌缺血再灌注損傷模型小鼠心肌非血紅素鐵含量上升，鐵死亡的標(biāo)志物前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，Ptgs2）mRNA表達(dá)上調(diào)，而鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1和右丙亞胺均可以緩解心室的重塑及損傷，表明心肌缺血再灌注損傷模型小鼠心肌細(xì)胞發(fā)生了鐵死亡。TANG等［30］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠發(fā)生心肌缺血時(shí)，與鐵死亡有關(guān)的ACSL4、GPX4、鐵和丙二醛水平均沒有明顯變化，但心肌再灌注后，ACSL4、鐵和丙二醛水平上升，而GPX4水平下降，表明鐵死亡主要發(fā)生在再灌注時(shí)期。且再灌注時(shí)，心肌細(xì)胞中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor protein 1，TfR1）被活化且鐵蛋白自噬增多，導(dǎo)致細(xì)胞中鐵沉積［31］。以上研究均表明，心肌細(xì)胞鐵死亡是心肌缺血再灌注損傷的重要過程，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.2 阿霉素的心肌毒性 以阿霉素為代表的蒽環(huán)類藥物在惡性腫瘤的治療中被廣泛應(yīng)用，但其可以以劑量依賴的方式引起心肌毒性，進(jìn)而威脅患者生命［32］。FANG等［5］研究發(fā)現(xiàn)，只有鐵死亡抑制劑能明顯減少由阿霉素的心肌毒性導(dǎo)致的小鼠死亡，但其他程序性細(xì)胞死亡抑制劑的效果不明顯；其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素可引起細(xì)胞核中Nrf2的積累，促進(jìn)HMOX1表達(dá)，引起血紅素降解和心臟中游離鐵釋放，進(jìn)而引起鐵死亡。TADOKORO等［33］研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素可以直接與鐵蛋白中的三價(jià)鐵離子結(jié)合而形成復(fù)合物，該復(fù)合物以氧濃度依賴的方式被還原為阿霉素二價(jià)鐵離子復(fù)合物并產(chǎn)生羥基自由基，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，引起鐵死亡。研究表明，線粒體在阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡中有重要作用：阿霉素會(huì)聚集于心肌細(xì)胞的線粒體，導(dǎo)致線粒體中鐵沉積并產(chǎn)生大量ROS［34］；心肌細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化主要發(fā)生在線粒體上，而阿霉素不僅會(huì)升高線粒體中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-羥基壬烯醛表達(dá)水平，而且會(huì)降低GPX4尤其是線粒體中GPX4的表達(dá)水平，進(jìn)而引發(fā)鐵死亡［35］；靶向線粒體的抗氧化劑比非特異性抗氧化劑能更好地緩解阿霉素誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，從而抑制鐵死亡［5，33］。綜上，阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡在心肌毒性的發(fā)生發(fā)展過程中起到了極其重要的作用。

2.3 心力衰竭 心力衰竭是高血壓、心臟瓣膜病等眾多心血管疾病的終末期臨床表現(xiàn)，以心肌肥大和纖維化為主要特征，而心肌細(xì)胞鐵死亡參與了某些情形下心力衰竭的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈束帶引起的心力衰竭模型小鼠中，心肌細(xì)胞中脂質(zhì)氫過氧化物和不穩(wěn)定鐵池增加，GPX4和鐵蛋白的表達(dá)下調(diào)，表明心肌細(xì)胞發(fā)生了鐵死亡［36］。FANG等［37］用高鐵飲食誘導(dǎo)心肌細(xì)胞鐵蛋白基因敲除小鼠發(fā)生心力衰竭，結(jié)果顯示，小鼠心肌細(xì)胞中鐵死亡標(biāo)志物Ptgs2 mRNA水平明顯上升且SLC7A11-GSH-GPX4軸受損。ZHANG等［38］研究發(fā)現(xiàn)，敲除胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白會(huì)加重血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的心肌纖維化、心肌肥大和心肌功能障礙。上述研究均表明，在心力衰竭發(fā)生過程中存在心肌細(xì)胞鐵死亡現(xiàn)象，而鐵死亡與其他細(xì)胞死亡在心力衰竭中的相互作用與相關(guān)分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.4 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是心血管系統(tǒng)常見的疾病，其發(fā)病機(jī)制還未被完全闡明，其主要病理變化為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)沉積與過氧化、血管平滑肌細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化［39］，而鐵死亡參與了上述病理變化過程。在內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程中，BAI等［40］研究發(fā)現(xiàn)，氧化低密度脂蛋白可以誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中鐵的沉積和脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。在脂質(zhì)沉積與過氧化過程中，VINCHI等［41］研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈中膜和斑塊中的鐵沉積可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠斑塊中脂滴數(shù)量增加，過量的鐵也可通過芬頓反應(yīng)加速脂質(zhì)過氧化［40］。在血管平滑肌細(xì)胞增殖方面，鐵沉積可以使血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為類似巨噬細(xì)胞的表型，并且促使血管平滑肌細(xì)胞遷移［41］。在巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化方面，MALHOTRA等［42］通過抑制鐵調(diào)素活性降低了巨噬細(xì)胞中的鐵含量，使促炎表型巨噬細(xì)胞減少，緩解了小鼠動(dòng)脈粥樣硬化癥狀；而YU等［43］研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥可以降低動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠巨噬細(xì)胞中Nrf2、SLC7A11、GPX4水平，促進(jìn)巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞形成，增加細(xì)胞中鐵與脂質(zhì)的沉積，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。由此看來(lái)，鐵死亡在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，鐵死亡有望成為動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防與治療的新靶點(diǎn)。

2.5 主動(dòng)脈瓣膜鈣化 主動(dòng)脈瓣膜鈣化是最常見的心臟瓣膜疾病，其病理機(jī)制一直不明確，也缺乏有效的藥物干預(yù)手段。既往研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷可導(dǎo)致紅細(xì)胞進(jìn)入主動(dòng)脈瓣間質(zhì)，引起鐵沉積并促進(jìn)主動(dòng)脈瓣間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞表型分化，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣膜鈣化［44］。XU等［45］研究表明，主動(dòng)脈瓣膜鈣化患者的瓣膜出血區(qū)細(xì)胞發(fā)生了鐵死亡，且主動(dòng)脈瓣膜鈣化與SLC7A11表達(dá)降低相關(guān)，其在體外實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，降低瓣膜間質(zhì)細(xì)胞中SLC7A11表達(dá)水平可促使瓣膜間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞表型分化。綜上，鐵死亡參與了主動(dòng)脈瓣膜鈣化的過程，抑制鐵死亡可能是緩解主動(dòng)脈瓣膜鈣化新的治療策略，但其具體機(jī)制還不明確。

3 以鐵死亡為靶點(diǎn)防治心血管疾病

針對(duì)鐵死亡的干預(yù)有望成為緩解心肌缺血再灌注損傷的可能方向。研究顯示，在鐵代謝通路中，花青素-3-葡萄糖苷可以下調(diào)TfR1、NCOA4水平以減少鐵的輸入和鐵蛋白自噬，并上調(diào)FTH1的表達(dá)以促進(jìn)鐵蛋白對(duì)鐵的儲(chǔ)存，從而減少細(xì)胞內(nèi)鐵含量，進(jìn)而減少再灌注時(shí)心肌細(xì)胞的鐵死亡［46］。在脂質(zhì)代謝通路中，黃芩苷可以通過抑制ACSL4的表達(dá)來(lái)抑制鐵死亡［31］。在抗氧化調(diào)節(jié)中，泛素特異肽酶22去泛素化可以升高SLC7A11表達(dá)水平，促進(jìn)GSH的合成，進(jìn)而抑制鐵死亡［47］。

對(duì)于阿霉素的心肌毒性，目前臨床上正在使用的右丙亞胺就是以鐵死亡為靶點(diǎn)的藥物。右丙亞胺是一種鐵離子螯合劑，其可以降低心肌細(xì)胞內(nèi)尤其是線粒體內(nèi)鐵離子水平［34］；右丙亞胺對(duì)心肌的保護(hù)作用也可能與高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）的調(diào)控有關(guān)，HMGB1可促進(jìn)阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡，而右丙亞胺可以抑制HMGB1表達(dá)并逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞中GPX4和FTH1的下降［35］。近來(lái)研究表明，紅景天苷可以激活A(yù)MPK，從而調(diào)節(jié)異常脂質(zhì)代謝并維持線粒體功能，降低阿霉素引起的心肌細(xì)胞鐵死亡［48］。

目前在其他心血管疾病中針對(duì)鐵死亡靶點(diǎn)的防治研究并不豐富。對(duì)于心力衰竭，研究顯示葛根素可以緩解主動(dòng)脈束帶引起的心力衰竭模型小鼠心肌細(xì)胞的鐵死亡［36］；FANG等［37］和ZHANG等［38］研究結(jié)果均顯示，F(xiàn)errostatin-1可以抑制心力衰竭模型小鼠心功能的下降。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化，BAI等［40］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)errostatin-1和右丙亞胺可減輕動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的鐵沉積和脂質(zhì)過氧化，上調(diào)SLC7A11、GPX4水平，進(jìn)而抑制鐵死亡。而對(duì)于主動(dòng)脈瓣膜鈣化，目前的研究尚無(wú)靶向鐵死亡的有效干預(yù)方法。

綜上，鐵死亡是防治心肌缺血再灌注損傷、阿霉素的心肌毒性、心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的重要潛在靶點(diǎn)，而目前靶向鐵死亡的防治方法還大多停留在基礎(chǔ)研究階段，其在心血管疾病防治中的作用還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 小結(jié)及展望

目前，距鐵死亡被發(fā)現(xiàn)和定義已有十余年，鐵死亡分子機(jī)制與調(diào)控方面的研究已取得重大進(jìn)展。細(xì)胞的鐵代謝、脂質(zhì)代謝、氧化-抗氧化代謝失調(diào)與鐵死亡有關(guān)，在此基礎(chǔ)上，鐵蛋白自噬、脂肪自噬、線粒體代謝障礙、Nrf2基因調(diào)控和ESCRT-Ⅲ介導(dǎo)的膜修復(fù)機(jī)制等也參與了鐵死亡的調(diào)控過程。鐵死亡也被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，提示其有望成為心血管疾病的重要干預(yù)靶點(diǎn)。但目前關(guān)于心血管疾病中鐵死亡的機(jī)制及靶向治療研究大多集中在缺血再灌注損傷、蒽環(huán)類藥物的心肌毒性、心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化等方面，鐵死亡在瓣膜鈣化等其他心血管疾病中的作用及其干預(yù)靶點(diǎn)還需更多研究證實(shí)。此外，作為一個(gè)潛在的干預(yù)靶點(diǎn)，對(duì)鐵死亡進(jìn)行干預(yù)還需要進(jìn)一步的臨床證據(jù)，其確切機(jī)制也需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：劉科成進(jìn)行文章的構(gòu)思與撰寫；姚靖燁進(jìn)行文獻(xiàn)資料搜集；劉科成、姚靖燁進(jìn)行論文修訂；章海燕、魯翔負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。