胰島素抵抗與心房顫動

牛毅菲，賀宇，黃瓊，袁義強

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是目前臨床上最常見的心律失常類型，近年隨著我國人口老齡化進程加劇，AF發(fā)病率不斷升高，其對人們生命健康的危害亦進一步加重［1］。因此，尋找有效的風(fēng)險預(yù)測因子和干預(yù)措施是AF治療的重點。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是機體對胰島素作用的敏感性和反應(yīng)性降低的病理狀態(tài)［2］，其主要表現(xiàn)為糖、脂、能量代謝異常。有動物實驗和臨床研究表明，IR可通過引起心肌組織氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多種途徑而導(dǎo)致心房重構(gòu)，從而參與AF的發(fā)生發(fā)展過程［3-5］。三酰甘油葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指數(shù)作為評估IR的工具［6］，也可以預(yù)測AF的發(fā)病風(fēng)險及預(yù)后。本文主要綜述了IR導(dǎo)致AF的機制、IR評估工具對AF的預(yù)測價值及治療IR對AF的影響，以期為AF的早期診斷、及時治療提供參考依據(jù)。

1 IR導(dǎo)致AF的機制

1.1 IR導(dǎo)致心房電重構(gòu) 心房電重構(gòu)指心房有效不應(yīng)期（atrial effective refractory period，AERP）和動作電位時程（action potential duration，APD）進行性縮短、動作電位傳導(dǎo)速度減慢、局部阻滯和心房肌不應(yīng)期離散度增加等，是AF發(fā)展和維持的重要因素［7］。研究表明，1型糖尿病大鼠模型伴有糖耐量受損，對胰島素反應(yīng)減弱，心房肌細胞鈣離子調(diào)節(jié)功能受損，心房肌細胞APD明顯延長［8］。在糖尿病大鼠模型中，細胞瞬時外向鉀電流和L型鈣通道電流密度不一致，同時心房肌細胞多種離子通道編碼蛋白表達水平明顯降低，離子通道電流傳導(dǎo)減弱，進而加劇了心房電重構(gòu)程度，增加了AF易感性［9］。IR可導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）［10］，ROS又可直接作用于心房離子通道，尤其是細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白的氧化修飾，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載及延遲后除極，進而引起心房電重構(gòu)［3］。心臟自主神經(jīng)重構(gòu)在AF啟動、維持和預(yù)后中起重要作用，其中迷走神經(jīng)興奮可延長心肌細胞有效不應(yīng)期，增加不應(yīng)期的離散度，提高心房肌細胞對AF的易感性；而交感神經(jīng)興奮可使心肌細胞自律性增加，心肌細胞觸發(fā)活動明顯增多，二者失衡可導(dǎo)致心房電重構(gòu)［11］。IR可導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能紊亂，進而加重心房電重構(gòu)，增加AF發(fā)生概率［12］。

1.2 IR導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu) 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是AF的中心環(huán)節(jié)，心房纖維化是其主要表現(xiàn)［13］。IR可通過增強氧化應(yīng)激而使促纖維基因表達上調(diào)，成纖維細胞增殖，從而加重心房纖維化及增加AF發(fā)生率［14］。既往研究表明，二甲雙胍可通過減輕細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激而防止細胞結(jié)構(gòu)快速重構(gòu)，進而降低糖尿病患者AF發(fā)生風(fēng)險［4］。轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）是心房纖維化的主要通路之一［15］，IR大鼠模型心房TGF-β1表達升高，而吡格列酮作為胰島素增敏劑，可通過抑制TGF-β1表達而減輕心房纖維化，進而降低AF發(fā)生率［16］，提示IR通過引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)而參與AF的發(fā)生。

研究表明，IR可導(dǎo)致機體多種炎性因子水平升高，如促炎因子TNF-α、IL-6及C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等，進而引起心房肌組織被炎性細胞浸潤［17-18］，促進心房纖維化和心臟舒張功能障礙，加重心房重構(gòu)，維持AF的持續(xù)性。研究表明，CRP水平與左心房內(nèi)徑呈正相關(guān)，持續(xù)性AF患者CRP水平明顯高于陣發(fā)性AF患者［19］。而長期炎癥反應(yīng)可進一步降低機體對胰島素的敏感性，加重IR；同時，IR可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)臟脂肪沉積和心外膜脂肪組織浸潤，引起異位病灶和異質(zhì)性傳導(dǎo)，形成折返激動［20］，從而促進AF的發(fā)生。上述因素相互作用，可加重心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進而促進AF的發(fā)生。

2 TyG指數(shù)

目前，診斷IR的“金標準”是正常血糖胰島素鉗夾試驗，由于其為侵入性試驗且價格昂貴，故未能廣泛用于臨床實踐［21］。目前，臨床上應(yīng)用較廣泛的評估IR程度的工具是穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）指數(shù)，但其對接受胰島素治療或胰島β細胞功能完全喪失的患者的評估價值有限［22］。2008年，SIMENTAL-MENDíA等［23］在健康人群的大型橫斷面研究中，首次提出TyG指數(shù)較HOMA-IR指數(shù)能更好地評估IR。隨后GUERRERO-ROMERO等［24］研究也證實，TyG指數(shù)是評估IR的最佳工具，與正常血糖胰島素鉗夾試驗相比，TyG指數(shù)診斷IR的靈敏度為96.5%、特異度為85.0%。同時，根據(jù)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）和三酰甘油（triglyceride，TG）計算的TyG指數(shù)計算方便，可重復(fù)檢測。

3 IR評估工具對AF的預(yù)測價值

研究證實，IR是AF的獨立危險因素［25］，IR患者易出現(xiàn)多種代謝紊亂，如高血糖、血脂異常和高血壓等，而代謝紊亂與AF的發(fā)生相關(guān)［26］。SHIGEMATSU等［27］研究結(jié)果顯示，伴有AF的非糖尿病肥厚型心肌病患者中IR占比明顯高于伴有竇性心律的非糖尿病肥厚型心肌病患者，提示IR可能是介導(dǎo)AF發(fā)生的潛在機制。LEE等［28］通過對8 175名社區(qū)人群隨訪發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR指數(shù)≥1.4的人群AF發(fā)生率較HOMAIR指數(shù)＜1.4的人群增加了約60%，且調(diào)整肥胖、高血壓、血管疾病、心力衰竭等混雜因素后，HOMA-IR指數(shù)≥1.4的人群AF發(fā)生率仍明顯高于HOMA-IR指數(shù)＜1.4的人群。2016年，SáNCHEZ-í?IGO等［29］首次提出，TyG指數(shù)對心血管疾病具有一定診斷價值〔AUC=0.708，95%CI（0.68，0.73），P=0.014〕。之后有研究表明，TyG指數(shù)對冠心病、高血壓、心力衰竭的發(fā)生和預(yù)后具有一定預(yù)測價值［30-34］。SHI等［35］進行的橫斷面研究結(jié)果顯示，TyG指數(shù)與糖尿病患者發(fā)生AF有關(guān)，而將TyG指數(shù)引入常見的心血管疾病危險因素中，可提高AF的檢出率。上述研究提示，TyG指數(shù)在預(yù)測AF發(fā)生風(fēng)險方面具有潛在的應(yīng)用價值。

《2020歐洲心臟病協(xié)會（ESC）心房顫動診斷與管理指南》推薦，導(dǎo)管消融治療是陣發(fā)性AF和持續(xù)性AF的一線治療方案［36］。但導(dǎo)管消融治療術(shù)后AF復(fù)發(fā)率高達20%～50%［37］，故尋找并干預(yù)影響AF患者維持竇性心律的危險因素至關(guān)重要。日本一項研究納入了114例行肺靜脈隔離術(shù)（pulmonary vein isolation，PVI）的陣發(fā)性AF患者，術(shù)后對其隨訪（357±170）d，結(jié)果顯示，IR組患者AF復(fù)發(fā)率明顯高于非IR組，多元Cox回歸分析結(jié)果顯示，IR是陣發(fā)性AF患者PVI后復(fù)發(fā)的獨立影響因素（HR=1.287，P=0.004）［25］。TANG等［38］進行的一項回顧性研究表明，在非糖尿病患者中，TyG指數(shù)升高與射頻消融術(shù)后晚期AF復(fù)發(fā)獨立相關(guān)；此外，TyG指數(shù)與AF預(yù)后風(fēng)險評分量表評分（如APPLE評分、DR-FLASH評分和CHA2DS2-VASc評分）呈正相關(guān)。同樣的，WANG等［39］的一項觀察性研究共納入232例非糖尿病AF患者，結(jié)果顯示，HOMA-IR指數(shù)高是非糖尿病AF患者射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的獨立危險因素。上述研究提示，IR與射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)相關(guān)，IR評估工具對AF復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測價值。

4 治療IR對AF的影響

IR作為2型糖尿病及代謝綜合征的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［26］，與AF的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后明顯相關(guān)，故消融治療前治療IR有望減少AF復(fù)發(fā)率。目前，IR常規(guī)治療方法主要有生活方式干預(yù)和藥物治療［40］。噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZD）是目前最常用的胰島素增敏劑，其可以抑制單核細胞趨化蛋白1介導(dǎo)的炎性纖維化過程及線粒體和血清中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而改善IR［41-43］。一項Meta分析結(jié)果顯示，在接受TZD治療的糖尿病患者中，新發(fā)AF及AF復(fù)發(fā)風(fēng)險約降低30%［44］。由于TZD的不良反應(yīng)為水鈉潴留和脂肪沉積［41］，可造成水腫、心臟容量負荷增加和體質(zhì)量增加，故在AF合并心功能不全的患者中需謹慎使用TZD。胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucaon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）可促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取，提高胰島素敏感性［45］。GASPARI等［46］研究表明，利拉魯肽（liraglutide，LIR）在多種病理狀態(tài)下均能減輕心肌間質(zhì)纖維化；NAKAMURA等［47］研究表明，LIR能抑制犬AF模型的電生理變化，降低AF發(fā)生率。一項Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，GLP-1RA可降低AF/心房撲動發(fā)生風(fēng)險［48］。但目前尚無研究證實GLP-1RA對射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)有影響，而鑒于其對心房重構(gòu)的抑制作用，或可成為AF治療領(lǐng)域的研究重點。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-dependent glucose transporter 2 inhibitors，SGLT2i）是目前關(guān)注度較高的新型口服降糖藥，其具有降糖外的心腎保護作用［49］。SGLT2i主要通過抑制腎臟近端小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2受體而降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄，減少腎臟近端小管對葡萄糖和鈉的重吸收，從而達到降低血糖的目的，同時具有減輕體質(zhì)量和降低血壓的作用［50］。此外，SGLT2i還可以通過改善IR而對AF發(fā)揮一定治療作用，其相關(guān)機制主要如下：（1）SGLT2i可能改善心房線粒體功能，減輕ROS導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，從而改善心肌結(jié)構(gòu)、功能及減輕心肌纖維化程度，降低AF發(fā)生風(fēng)險［51-52］。（2）SGLT2i通過抑制心肌細胞上的離子通道轉(zhuǎn)運功能而增加細胞對Ca2+和Na+的轉(zhuǎn)運，降低細胞內(nèi)Ca2+水平，抑制AF致病因子如鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶2等，增加ATP合成，從而延緩心房重構(gòu)［8］。（3）心外膜脂肪組織可分泌多種促炎物質(zhì)，其厚度增加與左心房重構(gòu)、AF發(fā)生和AF嚴重程度有關(guān)［20］。SGLT2i具有減輕體質(zhì)量的作用，其可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝而改善IR，減輕心外膜脂肪組織堆積，進而達到減輕心房重構(gòu)和減少AF發(fā)生的目的。

近年大量臨床研究證實，SGLT2i具有明確的心血管和腎臟獲益，尤其適用于合并心力衰竭或慢性腎臟病的糖尿病患者，且可以降低AF/心房撲動發(fā)生風(fēng)險［53-56］。DECLARETIMI 58研究［53］的亞組分析結(jié)果顯示，達格列凈可有效降低2型糖尿病患者AF/心房撲動發(fā)生率。有兩項Meta分析結(jié)果顯示，SGLT2i可有效降低AF發(fā)生風(fēng)險［54-55］。BUTT等［56］研究表明，SGLT2i可降低射血分數(shù)保留的心力衰竭合并AF患者的心血管事件發(fā)生率，且與AF分類無關(guān)。目前，SGLT2i已被我國臨床指南推薦作為治療心力衰竭的新四聯(lián)藥物之一［49］，隨著更多基礎(chǔ)及臨床證據(jù)的公布，SGLT2i有望成為治療AF及改善AF預(yù)后的另一方案。

5 小結(jié)

綜上，IR可通過增強炎癥和氧化應(yīng)激、抑制細胞離子通道活性、增加心外膜脂肪堆積等途徑而導(dǎo)致心房重構(gòu)，這與AF的發(fā)生發(fā)展及消融治療術(shù)后AF復(fù)發(fā)密切相關(guān)。IR評估工具TyG指數(shù)和HOMA-IR指數(shù)對AF發(fā)生及消融治療術(shù)后AF復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測作用。而改善IR的藥物TZD和GLP-1RA對降低AF發(fā)生率及消融治療術(shù)后AF復(fù)發(fā)率具有積極作用。新型口服降糖藥SGLT2i可通過抗炎、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等途徑而改善IR，減少心房重構(gòu)。對于非糖尿病AF患者，臨床醫(yī)生可通過TyG指數(shù)判斷IR情況以指導(dǎo)SGLT2i的應(yīng)用，從而利于臨床醫(yī)生綜合管理AF患者。

作者貢獻：牛毅菲進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文獻/資料收集，撰寫、修訂論文；黃瓊進行文章的可行性分析；賀宇進行文獻/資料收集；袁義強負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。