中美兒科Ⅰ期臨床試驗注冊現(xiàn)狀比較研究

陳卓如 劉雨菁 錢莉玲 朱海濤 施鵬

（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床研究中心 上海 201102）

早期臨床試驗是臨床研究機構(gòu)開展臨床試驗創(chuàng)新性的一個重要標(biāo)志，許多重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)來源于首次應(yīng)用于人體的Ⅰ期臨床試驗[1]。Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，為進入Ⅱ期臨床試驗做準(zhǔn)備，在創(chuàng)新藥物的研發(fā)中發(fā)揮首要作用[1]。美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health,NIH）臨床研究中心將“成為Ⅰ期臨床試驗的全球領(lǐng)導(dǎo)者”作為戰(zhàn)略規(guī)劃中的首要目標(biāo)[2]。然而，Ⅰ期臨床試驗存在很大的不確定性，且在兒科領(lǐng)域開展風(fēng)險更高、難度更大。目前，尚缺乏針對兒科領(lǐng)域Ⅰ期臨床試驗開展情況的調(diào)查數(shù)據(jù)[3-4]。本研究基于ClinicalTrials.gov 注冊平臺，比較中美兩國兒科Ⅰ期臨床試驗注冊現(xiàn)狀，為推進我國兒科早期臨床試驗提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選擇ClinicalTrials.gov 為臨床試驗注冊平臺，檢索兒科臨床試驗注冊現(xiàn)狀。

1.2 數(shù)據(jù)采集與整理

檢索起止時間從建庫至2022 年8 月16 日，檢索年齡范圍為兒童（出生～17 歲）。同一注冊項目涉及不同地區(qū)、試驗分期、研究類型時，分別記入不同地區(qū)、試驗分期、研究類型。招募患兒年齡分期為：≤28 d 為新生兒期；＞28 d，＜1 周歲為嬰兒期；≥1 周歲，＜3周歲為幼兒期；≥3 周歲，＜7 周歲為學(xué)齡前期；≥7周歲，＜10 周歲為學(xué)齡期；≥10 周歲，＜18 周歲為青春期。

發(fā)起者特征根據(jù)資金來源分為企業(yè)發(fā)起的臨床試驗（industry-sponsored trial,IST）和研究者發(fā)起的臨床試驗（investigator-initiated trial,IIT）。臨床試驗治療領(lǐng)域按照《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》[5]（簡稱ICD-10）分類標(biāo)準(zhǔn)進行分類。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

分類資料采用n（%）進行統(tǒng)計描述，其中不同國家兒科Ⅰ期臨床試驗占比為某國Ⅰ期臨床試驗注冊數(shù)占該國臨床試驗注冊總數(shù)的比例。分析中美兩國臨床試驗數(shù)量和試驗分期分布，比較中美兒科Ⅰ期臨床試驗注冊的時間趨勢、受試者年齡分布、研究狀態(tài)、發(fā)起者特征、治療領(lǐng)域分布等。構(gòu)成比組間比較采用χ2檢驗。采用R統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中美兒科臨床試驗注冊數(shù)量和試驗分期比較

截至2022 年8 月16 日，全球在ClinicalTrials.gov 平臺上已注冊兒科臨床試驗84 112 項，其中Ⅰ期臨床試驗6 170 項（占7.3%）。兒科臨床試驗注冊數(shù)量居前十的國家依次為美國、中國、加拿大、法國、英國、德國、意大利、西班牙、埃及、土耳其和比利時。Ⅰ期臨床試驗占比中國（8.7%）及其他國家均低于美國（12.0%）（表1）。

表1 兒科臨床試驗注冊數(shù)量前10位國家不同分期臨床試驗構(gòu)成

2.2 中美兒科Ⅰ期臨床試驗注冊時間趨勢比較

近10 年，美國Ⅰ期兒科臨床試驗注冊數(shù)量基本保持穩(wěn)定，Ⅰ期臨床試驗占比維持在10%左右。中國Ⅰ期兒科臨床試驗注冊數(shù)增長迅速，注冊數(shù)從2012 年12 項增長到2021 年69 項，占比從5.6%增長到9.0%（圖1）。

圖1 2012—2021年中美Ⅰ期兒科臨床試驗注冊時間趨勢

2.3 中美兒科Ⅰ期臨床試驗招募人數(shù)構(gòu)成比較

中國招募已結(jié)束的Ⅰ期臨床試驗數(shù)為102 項（18.9%），遠低于美國2 142 項（58.7%）。而中國臨床試驗處于未知狀態(tài)的比例為34.0%，高于美國的2.8%；處于招募中的試驗比例為33.0%，高于美國的15.1%（表2，P＜0.001）。

表2 中美兒科Ⅰ期臨床試驗特征比較[n（%）]

在招募已結(jié)束的臨床試驗中，中國招募人數(shù)在1～50 人的Ⅰ期臨床試驗比例為53.9%，低于美國的69.6%；而招募人數(shù)＞400 人的Ⅰ期臨床試驗占比為3.9%，高于美國的2.2%（表2，P＜0.001）。

2.4 中美兒科Ⅰ期臨床試驗招募人群起始年齡分布比較

在兒科Ⅰ期臨床試驗招募人群起始年齡分布方面，中國在新生兒期、學(xué)齡期的比例低于美國，但嬰兒期、幼兒期、學(xué)齡前期、青春期的比例高于美國（表2，P＜0.001）。

2.5 中美兒科Ⅰ期臨床試驗研究狀態(tài)及發(fā)起方特征

中國Ⅰ期注冊臨床試驗中IIT 占比為56.6%，低于美國的67.9%（表2，P＜0.001）。

2.6 中美兒科Ⅰ期臨床試驗治療領(lǐng)域比較

美國Ⅰ期兒科藥物臨床試驗居于前5 位治療領(lǐng)域分別為腫瘤（26.8%）、傳染病和寄生蟲病（5.5%）、內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾?。?.4%）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?.1%）、血液系統(tǒng)（2.7%），中國相對應(yīng)用領(lǐng)域占比分別為17.6%、1.2%、1.2%、0.7%、2.2%，傳染病、內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病遠低于美國（表3，P＜0.05）。在基因治療、器械和行為方面，兩國治療領(lǐng)域分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；蛑委熍R床試驗中美兩國治療領(lǐng)域居首位的均為腫瘤領(lǐng)域；器械方面的Ⅰ期臨床試驗，美國腫瘤領(lǐng)域有15 項（0.4%），而中國無相關(guān)臨床試驗；行為方面的Ⅰ期臨床試驗，美國精神和行為障礙領(lǐng)域有101 項（2.7%），中國有3 項（0.5%）。

表3 中美兒科Ⅰ期臨床試驗治療領(lǐng)域分布[n（%）]

3 討論

目前，兒童用藥短缺、實際處方中超說明書用藥情況嚴重，對臨床治療效果和患者安全帶來巨大的隱患。2016 年，李逸云等[6]對我國78 家醫(yī)院兒童用藥的調(diào)查分析顯示，高達68.96%的藥品為非兒童用藥，而兒童專用藥品僅占0.70%。2017 年，梅枚等[7]對我國436 家醫(yī)院的兒童超說明書用藥情況進行調(diào)查，結(jié)果顯示，63.8%的醫(yī)生曾開具超說明書用藥處方。超說明書用藥可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加[8]。臨床試驗是藥品上市前必不可少的環(huán)節(jié)。兒童的生理、行為、代謝、激素等與成人不同，且處于生長發(fā)育階段，成人臨床試驗的結(jié)果無法簡單地應(yīng)用于兒童，大多兒童藥物缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)。然而，因成本高、利潤低、倫理問題、招募困難、試驗的復(fù)雜程度和風(fēng)險遠高于成人等，兒科臨床試驗的開展面臨巨大的挑戰(zhàn)，尤其是作為首次人體試驗的Ⅰ期臨床試驗。

中國兒科Ⅰ期臨床試驗雖然在近十年發(fā)展較快，但注冊項目數(shù)量和臨床試驗占比與美國仍存在較大差距。我們研究發(fā)現(xiàn)超30%的兒科臨床試驗在美國開展，且美國Ⅰ期臨床試驗比例遠高于我國。美國早在1997 年就意識到新藥研究公開試驗信息的必要性，并于2004 年明確提出只有在征集首位患者之前就進行注冊，才會考慮發(fā)表對應(yīng)的研究結(jié)果[4]。此外，美國對Ⅰ期臨床試驗關(guān)注度較高，NIH 臨床研究中心在成立65 周年時的戰(zhàn)略報告中指出，其許多重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)是在Ⅰ期臨床試驗中探索而得，并將繼續(xù)引領(lǐng)全球的首次人體試驗作為今后目標(biāo)之一[9]。而我國兒科臨床試驗起步較晚。2003 年國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》正式將兒童納入藥物臨床試驗對象[10]。自2011 年開始，我國采取一系列措施鼓勵兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)[11-12]。與本研究結(jié)果相似，Wu 等[13]的研究顯示2009—2019 年，在中國內(nèi)地開展的兒科藥物臨床試驗數(shù)量急速上升，尤其是自2016 年開始，數(shù)量顯著上升。然而我國內(nèi)地臨床試驗開展的地理分布并不均衡。Wu 等[13]的研究顯示臨床試驗的牽頭單位主要分布在華東、華北、華中。Song等[14]根據(jù)中國臨床實驗注冊中心數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于上市和審批的藥物臨床試驗，其主要研究人員在北京的數(shù)量遠遠高于其他省級行政區(qū)。這種地理分布的不均衡很大一部分來源于臨床醫(yī)療資源分布的不均，尤其是獲批開展兒科臨床試驗的臨床機構(gòu)的分布。

Ⅰ期兒科臨床試驗適用對象和領(lǐng)域有待進一步提高。本研究發(fā)現(xiàn)，美國Ⅰ期兒科臨床試驗納入人群的年齡起始于新生兒期的比例遠高于中國。兒童在不同生長發(fā)育期具有不同的生理特征，對藥物的反應(yīng)也大相徑庭。器官不成熟、屏障未建立等因素讓新生兒期成為更特殊的一個時期。然而新生兒中超說明書用藥情況卻非常嚴峻，高達90%[15]。對藥物的迫切需求與不同生長發(fā)育階段的臨床試驗數(shù)據(jù)的短缺之間的矛盾是目前Ⅰ期兒科臨床試驗面臨的一大問題。無論中國還是美國，兒科小樣本量（1～50 人）的Ⅰ期臨床試驗的比例較高。兒科早期臨床試驗，其風(fēng)險較高，實施的難度較大，所需的成本遠高于成人，故往往納入的患者數(shù)量較少。雖然小樣本量的研究可行性更高，但可能會導(dǎo)致結(jié)果的穩(wěn)健性較差。此外，中國研究狀態(tài)處于不明的Ⅰ期臨床試驗比例遠遠高于美國?？紤]到研究者發(fā)起的IIT 的比例較高，而IIT 研究雖然緊貼臨床需求，但欠缺規(guī)范化的指導(dǎo)、充足的經(jīng)費、優(yōu)化的試驗方案和企業(yè)所擁有的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及監(jiān)查稽查，在設(shè)計和管理上相對不足。

我國Ⅰ期兒科臨床試驗在腫瘤等領(lǐng)域發(fā)展較好，但在其他疾病和器械及行為方面的臨床試驗有所短缺，并且市場成熟的生物藥占據(jù)了很大比例。以精神和行為障礙疾病為例，相比起美國，我國對此類疾病的臨床試驗較少，并且關(guān)注度不足。而Li 等[16]對5 個省73 992 名6～16 歲學(xué)齡兒童進行精神障礙患病調(diào)查，結(jié)果顯示精神疾病的加權(quán)患病率高達17.5%。此外，相比起美國，我國行為方面的臨床試驗近乎空白。

此外，本研究存在一些局限。第一，本研究基于ClinicalTrials.gov 注冊平臺比較中美臨床試驗注冊情況，未納入中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR）等其他臨床試驗注冊平臺數(shù)據(jù)，可能低估了中國的兒科臨床試驗數(shù)據(jù)。第二，本研究中美治療領(lǐng)域比較，僅根據(jù)注冊疾病的ICD-10 編碼進行治療領(lǐng)域劃分，未進一步分析注冊項目的藥物及產(chǎn)品，無法對治療領(lǐng)域的具體研究方向做出提示。

4 結(jié)論

近十年來，中國政府一直致力于生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，鼓勵開展兒科臨床試驗、推動兒童藥物的研發(fā)生產(chǎn)，以期促進兒童健康。與美國相比，還應(yīng)鼓勵研究者發(fā)起的Ⅰ期兒科臨床試驗，在新生兒臨床試驗，以及藥物、器械和行為等相關(guān)治療領(lǐng)域研究獲得進一步發(fā)展。