肝硬化肌少癥的治療策略及研究方向

陶子文 楊長(zhǎng)青

肌少癥是一種以進(jìn)行性、全身性骨骼肌質(zhì)量和力量喪失為特征的綜合征,反映蛋白質(zhì)-能量的營(yíng)養(yǎng)不良[1],是肝硬化患者常見的骨骼肌異常,它與肝移植前后并發(fā)癥的高發(fā)有關(guān)。肝硬化肌少癥的發(fā)病機(jī)制多因素,肌肉自噬增強(qiáng)、胰島素抵抗、炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、高氨血癥、睪酮、生長(zhǎng)激素或支鏈氨基酸(BCAAs)水平的降低等被普遍認(rèn)為是導(dǎo)致肝硬化肌少癥的主要因素[2]。肝硬化患者中肌少癥的患病率在40%～70%之間[3],這種患病率的差異可能是由于測(cè)量肌肉質(zhì)量和其他骨骼肌參數(shù)(如力量或功能)的方式和截?cái)嘀挡煌４送?性別、種族和肝功能的衰竭程度等也是重要的決定因素。這些因素對(duì)于設(shè)計(jì)評(píng)估肝硬化肌少癥治療措施的臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)。肝硬化患者肌少癥的臨床意義已被充分證實(shí)[4],對(duì)其進(jìn)行早期和大規(guī)模的治療干預(yù),可以改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量,然而治療措施相關(guān)的數(shù)據(jù)有限,相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在探索階段[5]。本文以肝硬化肌少癥主要的發(fā)病機(jī)制為著眼點(diǎn),對(duì)現(xiàn)有的治療措施相關(guān)的研究進(jìn)行綜述,以總結(jié)研究的局限性、探究研究的突破點(diǎn),為將來(lái)的研究設(shè)計(jì)提供新的方向。

一、運(yùn)動(dòng)聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)支持療法

運(yùn)動(dòng),尤其是阻力訓(xùn)練,是預(yù)防各種人群肌少癥的主要策略。近年來(lái),飲食干預(yù)聯(lián)合阻力運(yùn)動(dòng)引起人們的廣泛關(guān)注。非肥胖患者每日至少攝入35 kcal/kg體質(zhì)量的能量、1.2～1.5 g/kg體質(zhì)量的蛋白質(zhì)[6],以及少食多餐和進(jìn)食宵夜[7],是慢性肝病患者推薦的飲食模式。除了適當(dāng)?shù)哪芰繑z入和中等強(qiáng)度的身體活動(dòng)外,在小型臨床試驗(yàn)和先前的研究中也已發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的功效,然而目前還缺乏支持其治療肝硬化的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)。包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸在內(nèi)的BCAAs在骨骼肌中作為能量產(chǎn)生、蛋白質(zhì)合成和氨解毒的底物。最近的兩項(xiàng)薈萃分析表明,BCAAs可以改善肌肉質(zhì)量[8- 9],但不能改善肌肉力量[8],然而大多數(shù)納入的研究都是觀察性的,存在方法學(xué)上的局限。BCAAs中的亮氨酸可顯著增強(qiáng)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路的激活,然而補(bǔ)充富含亮氨酸的BCAAs與血漿中其他必需氨基酸水平的下降相關(guān),因此有必要在補(bǔ)充劑中加入所有必需氨基酸以增強(qiáng)肌肉蛋白質(zhì)的合成[10]。一項(xiàng)先導(dǎo)性的隨機(jī)對(duì)照研究通過(guò)起坐實(shí)驗(yàn)和6分鐘步行試驗(yàn)證實(shí),亮氨酸的活性代謝物β-羥基-β-丁酸甲酯可改善肌肉功能[11]。有證據(jù)表明,補(bǔ)充BCAAs和體育鍛煉相結(jié)合時(shí),可使肌肉質(zhì)量和力量顯著增強(qiáng)[12]。盡管有報(bào)道稱肝硬化患者血清BCAAs水平較低,但補(bǔ)充BCAAs對(duì)肝硬化患者肌肉和功能的影響仍存在爭(zhēng)議,這可能與混雜因素有關(guān),包括研究設(shè)計(jì)、接受治療人群的種族、干預(yù)啟動(dòng)時(shí)間、BCAAs使用劑量、是否依據(jù)體質(zhì)量調(diào)整給藥劑量、干預(yù)的持續(xù)時(shí)間和頻率、每種BCAAs的占比、藥物口感、共干預(yù)措施、臨床結(jié)局的差異、營(yíng)養(yǎng)不良的存在和肝硬化并發(fā)癥的嚴(yán)重程度等。此外,所有實(shí)驗(yàn)均未評(píng)估患者的總能量和蛋白質(zhì)攝入量、體力活動(dòng)和對(duì)干預(yù)的依從性[13-14]。其他營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的干預(yù)治療,包括長(zhǎng)鏈n-3多不飽和脂肪酸或維生素D補(bǔ)充劑單獨(dú)或與合成代謝刺激物,如氨基酸等的聯(lián)合使用,在老年或腫瘤肌少癥人群中已有廣泛研究,但它們是否對(duì)肝硬化肌少癥存在預(yù)防或治療作用尚未得到證實(shí)。

二、降氨治療

高氨血癥在肝硬化骨骼肌異常中發(fā)揮著重要作用,因此降氨療法可能成為預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肝硬化肌少癥的有效治療措施。一個(gè)臨床前研究的高氨血癥模型發(fā)現(xiàn),利福昔明和L-鳥氨酸L-天冬氨酸的聯(lián)合降氨治療可以通過(guò)降低肌內(nèi)肌生成抑制素和促炎細(xì)胞因子的水平增加肌肉質(zhì)量[15-16]。左旋肉堿是脂肪酸代謝的關(guān)鍵因素,可通過(guò)其抗炎和降氨的作用,以劑量依賴的方式(≥1 274 mg/d)預(yù)防肌肉的流失[17]。兩項(xiàng)日本學(xué)者的研究顯示,每日補(bǔ)充1 500～3 000 mg的左旋肉堿足以防止骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展[17-18],但是這兩個(gè)回顧性研究將肌肉面積的年相對(duì)變化量≥0%定義為肌肉質(zhì)量的增加,而我們通常認(rèn)為組織的連續(xù)CT圖像中-2%～2%的變化并不意味著存在顯著性改變,因此需要理性地解釋這些研究的結(jié)果[19],并且需要前瞻性的臨床試驗(yàn)參考公認(rèn)的肝硬化患者CT掃描肌肉橫截面積大于2%的變化量來(lái)確定可以發(fā)揮臨床效益的左旋肉堿的劑量,用以防止肌肉的流失。研究證實(shí),利福昔明和左旋肉堿的聯(lián)合治療顯著提高了左旋肉堿對(duì)脂肪性肝炎肝硬化大鼠骨骼肌萎縮的抑制作用[16],這種對(duì)肌肉萎縮的抑制作用與血清和肝臟胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平的升高和骨骼肌線粒體生物合成的改善相關(guān),而利福昔明單獨(dú)或聯(lián)合左旋肉堿治療肝硬化相關(guān)肌少癥的效應(yīng)和最佳劑量尚未得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

三、激素水平異常的調(diào)節(jié)

肝硬化患者體內(nèi)較低水平的合成代謝激素、睪酮和IGF-1,可能與肌生成抑制素表達(dá)的升高和蛋白質(zhì)合成受損相關(guān)。在一項(xiàng)為期1年的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,對(duì)低血清睪酮水平的男性肝硬化患者進(jìn)行肌肉注射睪酮治療后,肌肉質(zhì)量有了顯著的改善[20]。IGF-1的產(chǎn)生受人類生長(zhǎng)激素的調(diào)節(jié),它的缺乏通過(guò)mTOR通路失活、蛋白質(zhì)水解增強(qiáng)和衛(wèi)星細(xì)胞增殖的抑制導(dǎo)致肝硬化患者肌肉質(zhì)量的減少以及肌肉力量和身體功能的損害[21]。在各種慢性疾病患者中進(jìn)行的小型臨床試驗(yàn)探究了補(bǔ)充生長(zhǎng)激素或IGF-1對(duì)肌肉質(zhì)量的影響,結(jié)果不盡相同。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),IGF-1水平異常的肝硬化患者使用IGF-1治療4個(gè)月就可改善其能量代謝,但不影響肌肉的質(zhì)量和力量[22]?？紤]到生長(zhǎng)激素或IGF-1替代療法的主要不良反應(yīng)是液體潴留以及較高的花費(fèi),應(yīng)該對(duì)其治療肝硬化患者的安全性、有效性和長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行進(jìn)一步研究。胃饑餓素可以提高食欲并且刺激生長(zhǎng)激素的分泌,單次注射胃饑餓素可改善非肝硬化人群的肌肉質(zhì)量、力量和運(yùn)動(dòng)能力[23]。肌生成抑制素是肌肉中的主要肌細(xì)胞因子之一,它的上調(diào)在包括肝硬化在內(nèi)的各種慢性疾病的肌肉萎縮中起著重要作用。近年來(lái),針對(duì)肌生成抑制素的治療引起了人們的廣泛關(guān)注。目前正在研究直接靶向肌生成抑制素的單克隆抗體(如蘭洛珠單抗和比瑪盧單抗)對(duì)肌肉參數(shù)的影響,它們有望成為肝硬化肌少癥的有效治療藥物[24]。

四、門脈高壓的降壓治療

肝硬化和門靜脈高壓癥患者的蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)可以降低門靜脈壓力,改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和肌肉質(zhì)量[25]。TIPS術(shù)后肌肉質(zhì)量的增加也與血氨水平的降低和TIPS后肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[26]。一項(xiàng)回顧性研究的初步證據(jù)表明,部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)可能與肝硬化患者骨骼肌質(zhì)量流失率的降低相關(guān)[27]。

五、展望

現(xiàn)有的臨床證據(jù)存在許多局限性,肝硬化肌少癥的治療藥物選擇有限,亟需新的高效的治療藥物來(lái)提高患者的肌肉質(zhì)量和功能;同時(shí)現(xiàn)有的研究存在方法學(xué)上的局限性,例如樣本量較小、個(gè)別研究缺乏對(duì)照組、使用的治療藥物劑量和療程未統(tǒng)一、患者疾病分期不一致、主要結(jié)局指標(biāo)(包括肌肉質(zhì)量、力量和功能評(píng)估)不同等,導(dǎo)致對(duì)當(dāng)前數(shù)據(jù)的解讀仍然存在爭(zhēng)議;缺乏對(duì)特定目標(biāo)人群和干預(yù)目標(biāo)的明確定義也是主要的局限性因素;此外,尚不清楚肌少癥的預(yù)防或逆轉(zhuǎn)是否與肝硬化患者臨床結(jié)局(如肝移植前后的死亡率、失代償風(fēng)險(xiǎn)或住院率)的改善有關(guān),因此迫切需要進(jìn)一步完善的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證這些初步數(shù)據(jù)。

首先,在骨骼肌異常的預(yù)防或治療試驗(yàn)中需要在特定的時(shí)間點(diǎn)對(duì)受試者的肌肉異常進(jìn)行有效評(píng)估,并在縱向研究中進(jìn)行逆轉(zhuǎn)程度的評(píng)估。除了保證評(píng)估方法的一致性和敏感性外,還應(yīng)考慮肌少癥隨時(shí)間的衍化規(guī)律、治療成本、量化結(jié)局指標(biāo)的技術(shù)可及性和實(shí)用性,大型或縱向研究中尤其需要重視這些因素的評(píng)估。在前瞻性研究中,應(yīng)使用具有臨床意義的肌肉質(zhì)量變化量作為參照,即肌肉變化量大于2%[19]。在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí),還應(yīng)當(dāng)考慮混雜變量的影響,包括患者的性別、年齡、種族、病因和嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展、同時(shí)服用的藥物種類、飲食攝入情況和身體活動(dòng)水平,這些因素可能導(dǎo)致對(duì)干預(yù)措施療效的評(píng)估出現(xiàn)偏差,可通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)其控制,以便在同質(zhì)人群中評(píng)估治療的臨床價(jià)值。

其次,肌少癥的早期預(yù)防措施和中重度階段的治療方法可能有所不同[28],因此應(yīng)當(dāng)確定藥物的最佳治療人群、不同階段的治療方式、最佳的啟動(dòng)治療時(shí)間以及可耐受的最佳臨床劑量;患者對(duì)干預(yù)措施的依從性是前瞻性臨床試驗(yàn)需要考慮的另一個(gè)重要問(wèn)題,可以通過(guò)優(yōu)化給藥劑量、給藥頻率、改善藥物口感和提供藥物使用方法指導(dǎo)來(lái)提高;單一或聯(lián)合治療改善骨骼肌異常的實(shí)際應(yīng)用和潛在療效也需要進(jìn)一步評(píng)估。

未來(lái)設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)當(dāng)充分考慮上述影響因素,完善試驗(yàn)方法,更加有效地評(píng)估藥物和非藥物措施預(yù)防或逆轉(zhuǎn)骨骼肌異常的潛力,更好地評(píng)估其對(duì)肝硬化患者臨床結(jié)局的影響,從而制定改善肝硬化患者臨床結(jié)局的最佳治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。