非酒精性脂肪性肝病相關肝細胞癌的防治策略研究進展

陳倩倩 楊玥 倪文婧 芮法娟 施軍平 李婕

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以肝臟脂質蓄積為特征的慢性肝病,疾病譜包括單純性肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細胞癌(HCC),全球及亞洲患病率高達30%[1-2]。根據(jù)2019年全球疾病負擔數(shù)據(jù)顯示,NAFLD相關HCC的發(fā)病率占總體HCC的6.8%,并預計將持續(xù)增加[3]。NAFLD人群的HCC年發(fā)病率為0.021%,NAFLD相關肝硬化患者HCC的估計年發(fā)病率為0.5%～2.6%[4]。近年來,NAFLD已逐漸成為美國HCC患者等候肝移植的主要病因[5]。NAFLD相關HCC已然造成了嚴重的公共衛(wèi)生負擔,因此,充分識別NAFLD相關HCC的危險因素,熟知疾病發(fā)展的臨床特征,了解相關監(jiān)測隨訪策略,對NAFLD相關HCC的防治工作具有重要的意義。

一、危險因素

(一)糖尿病 糖尿病(DM)是NAFLD患者發(fā)展為HCC的重要代謝性危險因素[6]。一項研究對85 000例NAFLD合并DM的患者進行平均10年的隨訪,發(fā)現(xiàn)與非DM患者相比,合并DM的NAFLD患者HCC的風險高24%;血糖控制良好的患者與血糖控制欠佳的患者相比,HCC風險降低32%[7]。在NAFLD相關肝硬化患者中,DM患者的HCC發(fā)生風險較非DM患者升高4.2倍[8]。此外,在無肝硬化的NAFLD患者中,DM患者發(fā)生HCC的風險是非DM患者的1.80倍[9]。這些研究表明,肝硬化和非肝硬化的NAFLD患者都應定期進行DM的篩查。DM增加NAFLD相關HCC發(fā)生風險潛在機制可能是胰島素抵抗引起代謝紊亂,造成脂肪肝和肝纖維化,最終導致肝硬化、HCC的發(fā)生[10]。

(二)肥胖 多項研究均表明,肥胖會增加NAFLD相關HCC的發(fā)生風險。一項納入約30萬NAFLD患者的薈萃分析顯示,肥胖患者的HCC發(fā)生風險高于體質量正常患者[風險比(HR)為1.31][9]。在一項覆蓋近30萬人群的大型隊列研究中,當肥胖與DM、高血壓和高脂血癥等同時發(fā)生時,NAFLD患者的HCC患病風險顯著升高2.6倍[4]。另一項隊列研究也表明,每增加一個額外的代謝因素(包括DM、肥胖、血脂異常和高血壓),都會增加NAFLD患者發(fā)生HCC的風險[11]。這些證據(jù)提示,臨床醫(yī)生應注意對伴有代謝因素的NAFLD患者開展HCC的篩查工作。此外,減重手術可降低肝纖維化及HCC的發(fā)病率。一項納入98 090例NAFLD合并肥胖患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),33 435例(34.1%)患者接受減重手術后,HCC的發(fā)生風險有所降低(校正HR為0.48)[12]。另一項研究表明,減重手術可使肝纖維化得到改善和NASH發(fā)病率減少[13]。這可能與減重手術減少炎癥狀態(tài)有關。

(三)飲酒 關于NAFLD患者中輕度至中度乙醇攝入量與HCC發(fā)生風險之間的關系的數(shù)據(jù)有限且結論不一致。一項關于NAFLD相關肝硬化的隊列研究發(fā)現(xiàn),輕度飲酒增加HCC的發(fā)生風險(HR=3.8),但該研究僅納入肝硬化失代償期患者[14]。最近一項研究顯示,輕度飲酒(乙醇<20 g/d)是NAFLD相關晚期纖維化患者發(fā)生HCC的危險因素(RR=4.83)[15]。

(四)腸道微生態(tài) 微生物群組成的改變與NAFLD相關HCC的發(fā)生有關。在一項評估NAFLD相關HCC患者腸道微生物群譜的研究中,與NAFLD相關肝硬化患者相比,NAFLD相關HCC患者的糞鈣衛(wèi)蛋白增加,阿克曼氏菌和雙歧桿菌數(shù)目減少[16]。同時,在小鼠模型中的研究也發(fā)現(xiàn),阿克曼氏菌豐度降低導致肝臟炎癥增加,促進HCC的發(fā)生[17]。

(五)種族和遺傳學 NAFLD相關HCC的發(fā)病率在不同種族間存在差異。美國一項回顧性隊列研究納入白人、非裔、西班牙裔以及其他種族,發(fā)現(xiàn)西班牙裔人群的NAFLD相關HCC發(fā)病率最高[4]。同時,遺傳易感性也是重要的影響因素之一。有研究發(fā)現(xiàn),含Patatin樣磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)的基因多態(tài)性與HCC發(fā)生風險的增加密切相關[18]。PNPLA3增加了1.67倍NAFLD相關肝硬化患者發(fā)生HCC的風險[19]。

二、臨床特征

相較于病毒性肝炎和酒精性肝病患者逐步歷經(jīng)肝硬化、HCC的病程[20-21],約有1/3的NAFLD相關HCC患者沒有出現(xiàn)肝硬化[20, 22]。由此可見,NAFLD相關HCC具有一定的隱匿性,一部分NAFLD患者可跳過肝硬化階段直接發(fā)展成HCC。研究顯示,與其他病因的HCC患者相比,NAFLD相關HCC患者中女性居多,年齡更大,腫瘤體積更大,且多合并代謝紊亂,但生存率方面沒有明顯差異[23]。此外,有肝硬化與無肝硬化的NAFLD相關HCC患者之間也存在差異。一項國際性回顧性研究顯示,在NAFLD背景下,與肝硬化性HCC患者相比,無肝硬化性HCC患者中男性較多,DM患病率較低,孤立性腫瘤結節(jié)發(fā)生率更高,腫瘤切除率高于肝移植率,但二者無生存差異[24]。

三、篩查和防治策略

(一)預防 無論是否合并有肝硬化,NAFLD患者發(fā)生HCC的風險均增加,從源頭上降低NAFLD的患病率,則可以減少NAFLD相關HCC的發(fā)生。美國肝病研究協(xié)會(AASLD)和歐洲肝病研究學會(EASL)臨床實踐指南均推薦將低熱量或地中海飲食與中等強度的運動相結合,通過改善生活方式來控制體質量,從而達到預防NAFLD相關HCC的目的[25-26]。盡管目前沒有直接證據(jù)表明減重可以減低NAFLD相關HCC風險,但有觀察性研究表明,減重后的NAFLD患者的肝臟脂肪變性和纖維化有望發(fā)生一定程度的逆轉[27],提示患者因減重帶來的獲益可能有助于降低HCC發(fā)生風險。

(二)篩查和監(jiān)測 AASLD和EASL臨床實踐指南建議,無論患者是何種原因引起的肝硬化,都應每半年復查一次腹部超聲監(jiān)測HCC發(fā)生,或可同時檢查甲胎蛋白[28-29]。一項薈萃分析顯示,定期監(jiān)測與早期發(fā)現(xiàn)HCC、接受根治性治療可提高總體生存率[30]。然而,由于約1/3的NAFLD相關HCC患者并未出現(xiàn)肝硬化、腹部超聲檢查對NAFLD患者靈敏度較低以及核磁共振等影像學檢查的價格相對較高等原因,造成在基層醫(yī)院廣泛開展HCC篩查項目存在一定難度,引起NAFLD相關HCC患者漏診以及延遲診斷。因此,我們需要進一步探索如何識別高風險NAFLD人群以及早期診斷NAFLD相關HCC的檢測手段,并制定科學的篩查和監(jiān)控策略,提高NAFLD相關HCC患者的整體生存率。

(三)治療

1. 外科手術治療:目前尚無專門針對NAFLD相關HCC的特性治療方法,臨床上均按照巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期對患者進行相應的治療[31]。BCLC A期HCC患者的治療性手術包括手術切除和肝移植,兩者的5年生存率均超過70%[32]。對于無肝硬化的HCC患者以及存在不伴門脈高壓的代償期肝硬化的HCC患者的治療性手術推薦肝臟部分切除術,而對于嚴重到無法進行病灶切除的肝功能障礙患者,肝移植是最佳治療方案[28-29, 32]。有研究發(fā)現(xiàn),NAFLD相關HCC患者高血壓、高脂血癥和缺血性心臟病的患病率高于其他病因的HCC患者,這些代謝功能障礙與更高的術后復發(fā)率和并發(fā)癥相關[33],脂肪變性的程度也可能與術后總體生存率下降有關[34]。然而,對于符合相應手術指征的患者,通過手術切除病灶對其預后的改善類似,甚至可能更優(yōu)于病毒性肝炎相關HCC患者[35]。這可能與納入的NAFLD患者中無肝硬化者的比例較高,并且有合并癥的患者已被排除有關。

2. 肝移植:如前所述,與其他病因的HCC患者相比,肝移植術后NAFLD相關HCC患者的3年和5年生存率沒有明顯差異[26, 36-38]。也有研究發(fā)現(xiàn),在肝移植術后2年內(nèi),NAFLD相關HCC患者的主要死亡原因是心血管疾病、嚴重肥胖和敗血癥[26, 37-38]。這就提示臨床醫(yī)生需要嚴格把握NAFLD相關HCC患者的肝移植手術指征,對符合手術指征的NAFLD患者要進行充分的術前評估,尤其是對于心臟功能和代謝因素進行詳細評估。

3. 局部治療:局部射頻消融治療是未達到手術指征患者的一種替代治療方法,特別是對于BCLC 0-A期、HCC結節(jié)直徑<3～4 cm的患者[28-29]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),局部射頻消融治療在NAFLD相關HCC和其他病因(HBV、HCV、酒精性肝病)所致的HCC患者的總體生存期類似[39]。對于BCLC B期患者,TACE是主要治療方法,其中位總生存期為30個月,客觀緩解率約50%[40]。經(jīng)動脈放射栓塞(TARE)是TACE的替代方案。在單個腫瘤中位直徑2.7 cm的HCC患者中,TARE的客觀緩解率可達88.3%[41]。一項納入220例患者的隊列研究發(fā)現(xiàn),TACE在NAFLD相關HCC和非NAFLD(包括HCV,酒精性肝病)相關HCC患者中,二者的疾病進展時間(13.0月vs 8.5月)和總生存期(23.2月vs 28.0月)無明顯差異[42]。這表明TACE和TARE均可安全地用于治療NAFLD相關HCC患者,患者臨床結局與其他病因所致的HCC患者無明顯差別。

4. 全身治療:BCLC C期的晚期HCC患者以及不符合局部治療條件的中期HCC患者(BCLC B期)可進行全身治療[43]。目前用于全身治療的藥物大致分為兩類:靶向藥物(包括小分子酪氨酸激酶抑制劑和抗血管生成藥物)和免疫檢查點抑制劑(ICIs)。盡管目前沒有專門針對NAFLD相關HCC設計的III期隨機對照試驗[44],但既往已有的III期研究數(shù)據(jù)顯示ICIs不僅表現(xiàn)出生存獲益,還誘導超過20個月的長期應答率。例如,相比索拉菲尼,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗顯著改善患者一線治療的總生存期(13.2個月vs 19.2個月,P<0.05)[45]。另一項根據(jù)病因評估靶向治療和免疫治療對HCC患者生存率的薈萃分析顯示,與非病毒相關HCC患者相比,免疫治療對病毒相關HCC患者更有效,而在接受靶向治療的患者中未觀察到與病因相關的差異[44]。而且,該研究結果與NAFLD相關HCC患者肝內(nèi)CD8+T細胞異常激活一致,這限制了ICIs在NAFLD相關HCC患者中的抗腫瘤作用[44, 46]。但是,該薈萃分析中非病毒相關HCC患者的病因不僅包括NAFLD,還包括酒精性肝病等病因[46]。因此,在未來的臨床試驗中,需要根據(jù)病因學進一步開展研究,闡明免疫治療對NAFLD相關HCC患者生存預后的影響。

四、總結和展望

NAFLD在全球范圍內(nèi)的流行加劇了慢性肝病總體疾病的負擔。NAFLD到HCC的進展過程受代謝紊亂、腸道微生物菌群、種族和遺傳多態(tài)性等多種因素的影響。在過去的十幾年里,闡明NAFLD相關HCC病理生理學的研究已取得實質性進展。同時,無肝硬化的NAFLD患者中發(fā)生HCC的臨床現(xiàn)象和潛在的病理機制也受到學界越來越多的關注和探索。確定導致無肝硬化的NAFLD患者中HCC發(fā)展的關鍵驅動因素,并開發(fā)治療NAFLD的有效措施,是預防HCC發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)。當前極為重要的是識別具有HCC高風險的NAFLD患者,并制定科學的篩查和監(jiān)測策略,促進NAFLD相關HCC的早診早治,改善患者的臨床預后。未來,還需要更多的高質量臨床研究為NAFLD相關HCC診療策略的制定提供循證醫(yī)學證據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。