慢性丙型肝炎合并代謝相關(guān)脂肪性肝病研究現(xiàn)狀

楊英豪 司梁燕 梁棟

慢性丙型肝炎(chronichepatitis C,CHC)指的是感染丙型肝炎病毒且病程達(dá)半年以上或病程不清但符合慢丙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種肝臟疾病,CHC是引起肝臟纖維化及原發(fā)性肝癌的常見(jiàn)病因之一。代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)原稱非酒精性脂肪性肝病,其主要病理表現(xiàn)為肝臟的炎癥及纖維化,是現(xiàn)階段全世界最為常見(jiàn)的肝臟慢性疾病之一。在既往對(duì)兩種疾病的研究中,常將二者彼此排除,以使得研究更加準(zhǔn)確。然而在臨床中發(fā)現(xiàn),有相當(dāng)部分的慢丙肝患者合并有肝細(xì)胞的脂肪變性,繼而進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。本文旨在對(duì)CHC合并MAFLD患者的流行病學(xué)、機(jī)制、進(jìn)展、預(yù)后和治療方案等方面進(jìn)行闡述。

一、流行病學(xué)概述

據(jù)統(tǒng)計(jì),全球約有7100萬(wàn)人患有CHC。具體到各個(gè)國(guó)家及地區(qū)則流行率各有高低,我國(guó)HCV感染者約為560萬(wàn),丙肝慢性化率為55%～85%,流行率為0.43%[1]。具體到HCV基因型,我國(guó)以1b為主(56.8%),基因3型(G3-HCV)中a、b亞型各占比約為46%、54%。全球成年人MAFLD患病率為6.3%～45%[2],是最為多見(jiàn)的慢性肝臟疾病,我國(guó)MAFLD整體患病率高于25%,其中有10%～30%表現(xiàn)為NASH,肝臟炎癥隨病程逐步進(jìn)展為晚期不可逆纖維化,進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化、肝癌。我國(guó)丙肝流行率就世界整體而言是低流行區(qū)域,然而CHC患者中,約有50%的患者合并有肝細(xì)胞脂肪變,相較于普通成年人肝脂肪變發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)增高[3-4]。因此,了解CHC患者發(fā)生肝脂肪變、并發(fā)MAFLD的機(jī)制,對(duì)CHC患者預(yù)后的影響及對(duì)應(yīng)治療方案是十分必要的。

二、機(jī)制探討

經(jīng)由病理檢查發(fā)現(xiàn),非基因3型(即G1、G2、G4、G5、G6)CHC患者肝細(xì)胞脂肪變與MAFLD位置相似,多發(fā)生于小葉中央?yún)^(qū),而G3型CHC患者脂肪樣變多發(fā)生于小葉中央?yún)^(qū)。由此可得出,非基因3型中,肝細(xì)胞脂肪樣變的機(jī)制與MAFLD相近,主要表現(xiàn)為影響肝臟正常的葡萄糖、脂質(zhì)代謝途徑;而G3-CHC中,除影響肝臟正常代謝途徑外,HCV病毒載量與肝脂肪變存在直接聯(lián)系[5-6]。非G3-CHC患者肝脂肪變主要與胰島素抵抗(IR)及脂質(zhì)代謝途徑受損有關(guān),這兩種也是MAFLD的主要影響因素。由HCV病毒導(dǎo)致的肝臟炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)患者肝臟脂肪變同樣具有促進(jìn)作用[7]。總之,無(wú)論是“病毒性”(肝臟炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng))還是“代謝性”(胰島素抵抗、脂肪代謝受損),二者屬于協(xié)同關(guān)系,相互影響,共同導(dǎo)致了CHC患者肝脂肪變[8-9]?；?型患者肝脂肪變機(jī)制同樣包含“病毒性”與“代謝性”,不能簡(jiǎn)單認(rèn)為G3型與胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝受損無(wú)關(guān),而二者在對(duì)基因3型患者影響中所占比例仍有待研究[10]。

Leu等人經(jīng)回顧性研究表明[11],CHC患者出現(xiàn)IR以及2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較普通人增加2倍。引起IR的HCV的主要成分包括HCV核心蛋白、絲氨酸蛋白酶、非結(jié)構(gòu)蛋白-3(NS3)以及非結(jié)構(gòu)蛋白-5(NS5),其促使病毒衣殼形成、干擾素刺激基因(interferon-stimulated genes,ISGs)和聚合酶活性的下調(diào)。HCV通過(guò)多種途徑引起IR,G1型HCV的核心蛋白激活了雷帕霉素靶蛋白,并誘導(dǎo)胰島素受體底物-1(IRS1)在抑制性絲氨酸殘基處的磷酸化,G3型HCV的核心蛋白表達(dá)SOCS-7的上調(diào)及PPARγ的下調(diào),提示病毒引起IR取決于病毒載量,且不同基因型其作用位點(diǎn)并不相同[12-13]。雖然瘦素(leptin)及脂聯(lián)素(adiponectin/ADPN) 與IR有關(guān),但Jung等人研究發(fā)現(xiàn)HCV導(dǎo)致的IR是特異性病毒效應(yīng),取決于病毒載量,與這兩者無(wú)明顯相關(guān)性[14]。

MAFLD多與高脂血癥相關(guān),但CHC則不同,CHC多引起較低水平的LDL和VLDL,以及包含低甘油三酯和低膽固醇在內(nèi)的低脂血癥[15-16]。VLDL釋放途徑損傷是肝臟脂肪變的主要影響因素之一,HCV感染破壞了VLDL釋放途徑,從而導(dǎo)致脂蛋白的穩(wěn)態(tài)被破壞[17]。Kumara等人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[18],肝Kupffer細(xì)胞的啟動(dòng)、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白-3(SOCS3)的激活以及腫瘤壞死因子α(TNFα)水平升高也會(huì)導(dǎo)致肝VLDL釋放途徑受損。機(jī)體內(nèi)的HCV病毒顆粒偽裝成病毒脂質(zhì)顆粒(lipo-viral particles,LVP),經(jīng)由VLDL釋放途徑,分泌到循環(huán)系統(tǒng)中[19]。而關(guān)于病毒脂質(zhì)顆粒,目前研究較少,僅了解其為含有HCV-RNA、HCV蛋白及載脂蛋白的LDL或VLDL,暫無(wú)其他系統(tǒng)性描述[20]。脂蛋白脂肪酶參與LDL及VLDL的代謝途徑,可針對(duì)性抑制HCV感染。如果脂蛋白脂肪酶下降,會(huì)加重VLDL釋放途徑受損,對(duì)HCV抑制效果下降,加重脂肪肝的形成?？傊?病毒RNA、結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白通過(guò)與載脂蛋白-B(LDL、VLDL的主要蛋白成分)、脂蛋白結(jié)合,作為主要影響因素引起肝臟脂質(zhì)代謝途徑障礙,使得脂蛋白脂肪酶水平降低,脂蛋白輸出下降,脂肪酸β氧化障礙,激活促脂肪生長(zhǎng)因子,導(dǎo)致肝臟脂肪變[21-23]。

三、進(jìn)展及預(yù)后

根據(jù)自然病程,CHC患者會(huì)逐漸進(jìn)展為晚期不可逆肝纖維化、肝硬化乃至肝癌。特別是近年MAFLD患病率逐年上升,探明其是否會(huì)影響丙肝預(yù)后,是值得研究及探討的問(wèn)題。Sanyal等人證明[24],與單純CHC患者相比,CHC并發(fā)NAFLD的患者更有可能進(jìn)展為晚期肝纖維化。Dyal等人通過(guò)隊(duì)列研究來(lái)觀察MAFLD相關(guān)代謝性疾病是否會(huì)影響CHC患者的疾病演變,得出CHC患者進(jìn)展為晚期不可逆肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,比值范圍為1.80～14.3[25]。當(dāng)肝臟纖維化遇到G3型HCV時(shí),情況變得不同。Westin J等人研究發(fā)現(xiàn)[26],G3-HCV更易引起纖維化。普遍認(rèn)為,纖維化是脂肪變性及纖維素抵抗共同引起的,同時(shí)也不可忽略HCV基因特異性對(duì)纖維化的影響。然而當(dāng)具體到這些因素是如何影響肝纖維化進(jìn)程機(jī)制時(shí),目前多采取回顧性研究抑或是病例對(duì)照,缺乏機(jī)制的詳細(xì)闡明。目前了解的是,患者肝內(nèi)氧化應(yīng)激等炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞發(fā)生過(guò)度增殖。Paradis V等人研究發(fā)現(xiàn)[27],高胰島素血癥也可直接刺激肝星狀細(xì)胞,加重肝纖維化進(jìn)程。同時(shí),細(xì)胞因子如TNFα、細(xì)胞色素P450 2E1的水平升高,導(dǎo)致活性氧(ROS)水平升高,最終加速肝纖維化進(jìn)展。而肝的脂肪變性又是HCV患者肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于CHC患者,合并MAFLD患者患 HCC的風(fēng)險(xiǎn)比單純CHC患者高2～3倍,同時(shí)MAFLD也會(huì)增加HCC切除術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[28]。根據(jù)Inoue M的隊(duì)列研究顯示,當(dāng)患者過(guò)于肥胖時(shí)(BMI>30),肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大提升。同時(shí),Kontchou G等人研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)HCV合并糖尿病時(shí),會(huì)增加患者患HCC的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

四、治療

鑒于CHC合并MAFLD患者會(huì)加快疾病進(jìn)程,進(jìn)展為晚期肝纖維化乃至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加,對(duì)二者的早期治療顯得至關(guān)重要,治療主要包括抗病毒及改善肝脂肪變的治療。成功的治療方案可以改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性及脂質(zhì)代謝紊亂,阻止肝病的進(jìn)一步進(jìn)展。

針對(duì)HCV的治療,主要目標(biāo)在于清除HCV病毒,改善病毒性因素對(duì)肝脂肪變的影響,盡量防止其發(fā)展為晚期不可逆肝纖維化、肝硬化乃至肝癌?？共《舅幬锇ǜ蓴_素、利巴韋林或直接抗病毒藥物。現(xiàn)干擾素治療方案已逐漸棄用,利巴韋林也僅針對(duì)個(gè)別人群(如晚期肝硬化、抗病毒治療失敗等),改為針對(duì)HCV的直接抗病毒(direct antiviral agent,DAA)治療。直接抗病毒藥物包括泛基因類如達(dá)拉他韋、索磷布韋、維帕他韋等。針對(duì)特異基因型的抗病毒藥物也需要關(guān)注,鑒于我國(guó)HCV基因型以1b為主,針對(duì)該基因型的特異方案有:阿舒瑞韋聯(lián)合達(dá)拉他韋等[30]?；?型因其對(duì)疾病進(jìn)展的影響,也需關(guān)注,我國(guó)G3基因型主要存在雙位點(diǎn)的突變,即L31M+A30K,且十分普遍。目前針對(duì)中國(guó)G3基因型的具有臨床試驗(yàn)的僅索磷布韋、維帕他韋,也可聯(lián)用利巴韋林。對(duì)于G3型CHC,及早針對(duì)病毒進(jìn)行治療,可以有效改善G3型的病毒性及代謝性途徑,延緩肝硬化病程[31-32]。

針對(duì)HCV導(dǎo)致的肝脂肪變的治療,主要包含改變生活習(xí)慣及藥物方面的治療[33]。生活習(xí)慣方面主要是飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣的改變,飲食方面主要是減少攝入高熱量食物,增加膳食纖維攝入量。近來(lái)研究提出,地中海飲食(即低熱量飲食)可以緩解肝脂肪變程度,同時(shí)也可改善胰島素抵抗及糖尿病對(duì)肝臟的損傷。運(yùn)動(dòng)方面則是指通過(guò)合適強(qiáng)度的體能鍛煉,來(lái)降低肝臟脂肪蓄積程度[34]。必要時(shí)可給予藥物治療,藥物治療主要以吡格列酮、二甲雙胍等治療2型糖尿病的藥物,該類藥物不僅可以緩解肝脂肪變程度,也能有效改善胰島素抵抗[35]。

五、總結(jié)及展望

綜上所述,部分CHC患者合并有MAFLD,且其機(jī)制復(fù)雜,包含有“代謝性”和“病毒性”途徑引起的胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂,對(duì)于不同基因型,其引起肝脂肪變的主導(dǎo)因素不同。近年來(lái)隨著研究的深入,逐漸發(fā)現(xiàn)個(gè)別基因的改變、脂肪因子的出現(xiàn)也會(huì)導(dǎo)致或加重肝臟脂肪變程度,導(dǎo)致MAFLD。而CHC合并MAFLD會(huì)使得晚期不可逆肝纖維化、肝硬化、肝癌的危險(xiǎn)因素增加。針對(duì)此種情況,提出了抗病毒及改善脂質(zhì)代謝紊亂的治療方案。值得注意的是,雖然研究逐步深入,仍有部分基因的改變、脂肪因子與CHC患者肝脂肪變的關(guān)系等待明確,也缺乏更為行之有效的聯(lián)合治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。