肌醇與二甲雙胍預(yù)處理配合促排卵治療對肥胖型多囊卵巢綜合征治療效果的隨機對照研究

李詠梅，王燕麗，張潔，張麗

1.河南省生殖健康科學(xué)技術(shù)研究院/河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院生殖中心，河南 鄭州 450000；2.河南省生殖健康科學(xué)技術(shù)研究院/河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院優(yōu)生遺傳，河南 鄭州 450000；3.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖中心河南 鄭州 450000

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)屬于高異質(zhì)性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素血癥、痤瘡、多毛，我國PCOS發(fā)病率為6%～10%，其中約有50%患者伴有肥胖，且易造成不孕[1]。目前生活方式調(diào)整是肥胖型PCOS 一線治療方案，但單純依靠生活方式調(diào)整改善效果有限，若胰島功能不佳應(yīng)選用胰島素增敏劑[2]。二甲雙胍屬于胰島素增敏藥物，可糾正PCOS 患者胰島素抵抗(IR)，改善性激素分泌紊亂[3]。肌醇屬于胰島素增敏劑，可改善IR、糖脂代謝紊亂，但治療PCOS療效仍需進一步驗證[4]。本研究通過觀察肌醇、二甲雙胍配合促排卵治療在肥胖型PCOS 中的治療效果，并探討其對患者性激素水平、糖脂代謝、胰島素功能、細胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年2 月至2022 年2 月河南省生殖健康科學(xué)技術(shù)研究院收治的129例肥胖型PCOS 患者為研究對象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；雙側(cè)輸卵管通暢；子宮組織結(jié)構(gòu)正常；近期未應(yīng)用避孕藥；自愿參與并簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常者；其他原因所致高雄激素疾病者；伴有性傳播疾病者；其他原因所致不孕者；卵巢器質(zhì)性病變者；近期接受激素治療者；對本研究藥物過敏者；既往卵巢疾病史、卵巢手術(shù)史者；合并自身免疫性疾病者。采用隨機數(shù)表法將患者分為對照組64 例和研究組65 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[,n(%)]

組別例數(shù)年齡(歲)病程(月)初潮年齡(歲)臨床表現(xiàn)對照組研究組t/χ2值P值64 65 26.35±1.38 26.48±1.33 0.545 0.587 25.31±2.16 24.96±3.39 0.698 0.486 14.02±1.24 13.63±1.08 1.906 0.059月經(jīng)稀發(fā)32(50.00)36(55.38)0.375 0.540多毛18(28.13)22(33.85)0.493 0.482痤瘡24(37.50)20(30.77)0.650 0.420

1.2 治療方法 對照組患者于月經(jīng)周期第3 天開始同時給予二甲雙胍(悅康藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051289，規(guī)格：0.5 g)、達英-35(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J2010114，規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg：炔雌醇0.035 mg)治療，飯后30 min 內(nèi)服用二甲雙胍，500 mg/次，3 次/d；口服達英-35，1 片/d，以21 d 為一個治療周期，同時每次月經(jīng)周期第5 天開始口服來曲唑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133109，規(guī)格：2.5 mg)，2.5 mg/d，連續(xù)治療5 d，連續(xù)用藥3個治療周期。研究組患者予以肌醇(中國遠大醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021569，規(guī)格：0.5 g)、達英-35治療，于月經(jīng)周期第3 d開始口服肌醇，0.5 g/次，2次/d，以21 d為一個治療周期，達英-35、來曲唑治療方法同對照組，連續(xù)用藥3個治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法 (1)治療效果[6]：顯效：月經(jīng)性狀、月經(jīng)周期、性激素水平恢復(fù)正常，臨床癥狀明顯改善；有效：月經(jīng)性狀、月經(jīng)周期、性激素水平明顯改善，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行蕿轱@效、有效比例之和。(2)體格指標(biāo)：比較預(yù)處理前后的BMI、腰臀比(WHR)的體格指標(biāo)，其中WHR=腰圍/臀圍。(3)糖脂代謝、胰島素功能：分別于預(yù)處理前后采集兩組患者的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心取上清液保存待檢。使用Indiko全自動生化分析儀(美國Thermo Fisher Scientific 公司)檢測空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)，采用免疫化學(xué)發(fā)光度量分析法檢測空腹胰島素(FINS)，計算穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。(4)性激素水平：分別于預(yù)處理前后采集兩組患者的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心取上清液保存待檢，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、睪酮(T)水平，美國貝克曼庫爾特公司提供檢測試劑盒。(5)病情相關(guān)指標(biāo)：分別于預(yù)處理前后采集兩組患者的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心取上清液保存待檢，采用ELISA法檢測血清胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)、白細胞介素-18(IL-18)、白細胞介素-10 (IL-10)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)水平，采用2-硝基苯甲酸比色法檢測谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平，上海酶聯(lián)生物公司提供IGFBP-1、IL-18、IL-10、AOPP 檢測試劑盒，上?？婆嗳鹕锾峁〨SH-PX檢測試劑盒。(6)排卵、妊娠結(jié)局：于門診復(fù)查隨訪6 個月，采用DC-25 彩色多普勒超聲(武漢藍鷗醫(yī)療設(shè)備有限公司)檢測排卵情況，以超聲檢查可見宮內(nèi)孕囊視為妊娠。(7)宮頸黏液評分：預(yù)處理后，依據(jù)Insler 宮頸評分法[7]評定兩組患者的宮頸黏液評分，包括細胞、宮頸黏液量、結(jié)晶、拉絲度，總分為15分，分值越高表明宮頸黏液分泌狀況越好。(8)不良反應(yīng)：統(tǒng)計治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 研究組患者的治療總有效率為95.38，明顯高于對照組的82.81，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.268，P=0.022＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)Table 2 Comparison of treatment effects between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者預(yù)處理前后的體格指標(biāo)比較 預(yù)處理前，兩組患者的BMI、WHR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；預(yù)處理后，兩組患者的MI、WHR明顯低于預(yù)處理前，且研究組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者預(yù)處理前后的體格指標(biāo)比較()Table 3 Comparison of physical indicators between the two groups of patients before and after pretreatment()

表3 兩組患者預(yù)處理前后的體格指標(biāo)比較()Table 3 Comparison of physical indicators between the two groups of patients before and after pretreatment()

注：與本組預(yù)處理前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before pretreatment,aP＜0.05.

時間預(yù)處理前例數(shù)65 64預(yù)處理后組別研究組對照組t值P值研究組對照組t值P值65 64 BMI(kg/m2)26.58±1.63 26.61±1.65 0.104 0.917 22.32±0.58a 23.63±0.71a 11.484 0.001 WHR 0.96±0.11 0.94±0.10 1.080 0.282 0.78±0.08a 0.82±0.09a 2.669 0.009

2.3 兩組患者預(yù)處理前后的糖脂代謝、胰島素功能比較 預(yù)處理前，兩組患者的糖脂代謝、胰島素功能比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；預(yù)處理后，兩組患者的FPG、TG、TC、FINS、HOMA-IR 明顯低于預(yù)處理前，且研究組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者預(yù)處理前后的糖脂代謝、胰島素功能比較()Table 4 Comparison of glucose and lipid metabolism and insulin function between the two groups of patients before and after pretreatment ()

表4 兩組患者預(yù)處理前后的糖脂代謝、胰島素功能比較()Table 4 Comparison of glucose and lipid metabolism and insulin function between the two groups of patients before and after pretreatment ()

注：與本組預(yù)處理前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before pretreatment,aP＜0.05.

時間預(yù)處理前例數(shù)65 64預(yù)處理后組別研究組對照組t值P值研究組對照組t值P值65 64 FPG(mmol/L)5.37±0.79 5.33±0.75 0.295 0.769 4.35±0.68a 4.62±0.71a 2.206 0.029 TG(mmol/L)1.69±0.41 1.67±0.40 0.280 0.780 0.95±0.28a 1.06±0.32a 2.079 0.040 TC(mmol/L)4.58±1.02 4.62±1.05 0.219 0.827 3.95±0.66a 4.22±0.83a 2.047 0.043 FINS(μIU/mL)19.86±3.62 20.14±3.88 0.424 0.672 11.38±2.79a 13.49±3.04a 4.108 0.001 HOMA-IR 4.74±1.17 4.77±1.20 0.144 0.886 2.25±0.45a 2.77±0.62a 5.458 0.001

2.4 兩組患者預(yù)處理前后的性激素水平比較 預(yù)處理前，兩組患者的各項性激素水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；預(yù)處理后，兩組患者的E2、LH、FSH、T水平明顯低于預(yù)處理前，且研究組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者預(yù)處理前后的性激素水平比較()Table 5 Comparison of sexual hormone levels between the two groups of patients before and after pretreatment()

表5 兩組患者預(yù)處理前后的性激素水平比較()Table 5 Comparison of sexual hormone levels between the two groups of patients before and after pretreatment()

注：與本組預(yù)處理前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before pretreatment,aP＜0.05.

時間預(yù)處理前例數(shù)65 64預(yù)處理后組別研究組對照組t值P值研究組對照組t值P值65 64 E2(pg/mL)53.61±10.87 55.42±12.43 0.881 0.380 26.74±6.91a 33.18±7.06a 5.236 0.001 LH(mIU/mL)8.74±2.13 8.85±2.20 0.289 0.773 4.65±1.25a 5.16±1.32a 2.253 0.026 FSH(U/L)6.78±1.26 7.02±1.33 1.052 0.295 4.06±0.81a 4.41±1.16a 1.989 0.049 T(ng/mL)50.36±9.78 51.04±11.13 0.369 0.713 23.68±6.89a 29.71±7.91a 4.619 0.001

2.5 兩組患者預(yù)處理前后的細胞因子水平比較 預(yù)處理前后，對照組患者的各項細胞因子水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；預(yù)處理后，研究組患者的IGFBP-1、IL-10、GSH-PX 水平明顯高于預(yù)處理前，IL-18、AOPP水平明顯低于預(yù)處理前，且研究組變化幅度大于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者預(yù)處理前后的細胞因子水平比較()Table 6 Comparison of cytokine levels between the two groups of patients before and after pretreatment()

表6 兩組患者預(yù)處理前后的細胞因子水平比較()Table 6 Comparison of cytokine levels between the two groups of patients before and after pretreatment()

注：與本組預(yù)處理前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before pretreatment,aP＜0.05.

時間預(yù)處理前例數(shù)65 64預(yù)處理后組別研究組對照組t值P值研究組對照組t值P值65 64 IGFBP-1(ng/mL)24.86±5.28 25.06±5.35 0.214 0.831 42.21±8.07a 26.19±6.06 12.734 0.001 IL-18(ng/L)236.57±58.85 241.49±60.49 0.468 0.640 160.32±43.44a 230.69±66.86 7.099 0.001 IL-10(pg/mL)8.16±1.72 8.09±1.69 0.233 0.816 10.52±2.17a 8.23±2.04 6.173 0.000 AOPP(μmol/L)62.89±16.96 62.71±17.03 0.060 0.952 35.62±8.87a 60.75±15.25 11.462 10.001 GSH-PX(μg/mL)144.63±38.21 145.27±40.42 0.092 0.927 174.06±48.02a 148.21±39.40 3.340 0.001

2.6 兩組患者的排卵和妊娠結(jié)局 隨訪6個月，對照組患者失訪4 例、研究組失訪5 例。研究組患者的優(yōu)勢卵泡、排卵率、妊娠率、宮頸黏液評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表7。

表7 兩組患者的排卵和妊娠結(jié)局比較[，例(%)]Table 7 Comparison of ovulation and pregnancy outcomes between the two groups of patients[,n(%)]

表7 兩組患者的排卵和妊娠結(jié)局比較[，例(%)]Table 7 Comparison of ovulation and pregnancy outcomes between the two groups of patients[,n(%)]

組別研究組對照組t/χ2值P值例數(shù)60 60優(yōu)勢卵泡(個)1.80±0.24 1.69±0.20 2.727 0.007排卵率(%)43(71.67)32(53.33)4.302 0.038妊娠(%)34(56.67)23(38.33)4.043 0.044宮頸黏液評分(分)11.78±1.02 7.16±0.93 25.926 0.001誘排日子宮內(nèi)膜厚度(mm)10.75±2.58 7.71±1.57 7.797 0.001

2.7 兩組患者的不良反應(yīng)比較 研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.62%，明顯低于對照組的15.63%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.313，P=0.038＜0.05)，見表8。

表8 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 8 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 討論

PCOS 發(fā)生發(fā)展與IR有關(guān)，IR發(fā)生常伴隨高雄激素血癥，胰島素水平升高可抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白合成，影響葡萄糖代謝過程，促使卵泡顆粒細胞停止增殖，阻滯卵泡發(fā)育，進而形成多囊卵巢[8]。

二甲雙胍可增強外周組織對葡萄糖利用率，提高外周組織胰島素敏感性，改善血糖血脂代謝，降低性激素水平，有助于誘發(fā)PCOS患者自發(fā)排卵[9]。肌醇可改善胰島功能、糖脂代謝，提高促排卵效果，抑制肝糖原異生、肝葡萄糖輸出，增強胰島素受體功能，抑制雄性激素合成，改善內(nèi)分泌功能[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)研究組總有效率高于對照組，預(yù)處理后研究組BMI、WHR低于對照組，提示肌醇配合促排卵治療在肥胖型PCOS患者中具有可行性、有效性，可減輕患者肥胖程度。IR本身受機體糖脂代謝影響，IR可促使雄激素分泌升高，引起下丘腦垂體分泌異常，進而影響卵巢合成激素異常[12]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)處理后研究組FPG、TG、TC、FINS、HOMA-IR 低于對照組，E2、LH、FSH、T 水平低于對照組，提示肌醇在改善糖脂代謝、性激素水平方面的作用效果優(yōu)于二甲雙胍，并可改善糖脂代謝，降低雄激素水平，促進黃體功能恢復(fù)。分析其原因可能為二甲雙胍可影響人體脂合成代謝過程，降低TG、TC水平，減少脂肪含量，并可增強胰島素敏感性[13]。肌醇成分主要為肌肉肌醇、D-手性肌醇，可改善IR狀態(tài)，調(diào)節(jié)葡萄糖攝入、性激素水平，促進卵巢功能恢復(fù)，參與卵巢雌激素信號傳導(dǎo)過程，并可調(diào)節(jié)胰島素代謝信號通路[14]。

PCOS 發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，IGFBP-1、IL-10可抑制炎癥介質(zhì)釋放；IL-18與肥胖、高雄激素血癥有關(guān)；GSH-PX 屬于抗氧化物質(zhì)，AOPP屬于氧化物質(zhì)，抗氧化-氧化失衡可增加氧自由基生成量，進而參與PCOS發(fā)生過程[15-16]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)處理后研究組IGFBP-1、IL-10、GSH-PX水平高于對照組，IL-18、AOPP 水平低于對照組，提示肌醇配合促排卵治療可抑制炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕卵巢功能損傷，進而糾正內(nèi)分泌功能紊亂。考慮原因為肌醇可增強抗氧化酶活性，促進線粒體膜電位恢復(fù)，保護線粒體功能，并可有效恢復(fù)卵泡發(fā)育、排出功能[17]。同時本研究治療后研究組優(yōu)勢卵泡、排卵率、妊娠率、宮頸黏液評分高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，表明與二甲雙胍配合促排卵治療相比，肌醇配合促排卵治療有助于促進排卵、卵泡生長發(fā)育，提高妊娠率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，相較于二甲雙胍配合促排卵治療，肌醇配合促排卵治療肥胖型PCOS 的療效更優(yōu)，可糾正糖脂代謝、性激素紊亂狀態(tài)，改善胰島素功能，抑制炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高妊娠率，且安全可靠。