術(shù)前中性粒細胞與淋巴細胞比值與卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后的關(guān)系

董玉寧，范文英，李瓊瓊

洛陽市東方人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 洛陽 471003

卵巢癌為臨床常見的婦科惡性腫瘤，近年來，中國卵巢癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢[1-3]。早期卵巢癌多缺乏典型癥狀，隨著健康體檢的普及，卵巢癌的早期檢出率不斷提高。早期卵巢癌通過手術(shù)治療能夠獲得理想的預(yù)后，腹腔鏡手術(shù)屬于微創(chuàng)術(shù)式，能夠有效減輕患者的術(shù)后炎性反應(yīng)，有利于卵巢癌患者的術(shù)后恢復(fù)[4-6]。部分中晚期卵巢癌患者可通過新輔助化療等綜合輔助治療獲得手術(shù)治療機會，但部分患者術(shù)后仍可出現(xiàn)疾病進展甚至死亡。卵巢癌手術(shù)患者的臨床分期、惡性程度、病理類型及自身免疫功能等均具有較大差異，導(dǎo)致圍手術(shù)期綜合治療方案也具有較大差異。因此，早期預(yù)測手術(shù)患者的預(yù)后，據(jù)此制訂圍手術(shù)期綜合治療方案，對延長患者的術(shù)后生存期、改善預(yù)后有重要意義。隨著臨床對惡性腫瘤相關(guān)研究的不斷深入，目前已認可，惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均與患者的炎性反應(yīng)相關(guān)[7-8]。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是全身炎性反應(yīng)的一項重要評估指標(biāo)，其表達水平可作為多種惡性腫瘤患者預(yù)后的評估指標(biāo)。本研究探討術(shù)前NLR 與卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月至2021 年3 月洛陽市東方人民醫(yī)院收治的卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》[9]中關(guān)于卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為卵巢癌；②依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期[10]進行臨床分期；③在洛陽市東方人民醫(yī)院接受手術(shù)治療；④術(shù)前或新輔助化療前空腹外周靜脈血NLR 檢測資料完整；⑤病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前合并感染性疾病、創(chuàng)傷或既往14 天內(nèi)接受過其他手術(shù)治療；②合并免疫系統(tǒng)疾病或免疫功能異常；③術(shù)前存在營養(yǎng)不良；④術(shù)前3 個月內(nèi)有免疫抑制類藥物應(yīng)用史；⑤術(shù)后未能完成相關(guān)治療；⑥術(shù)后1 年內(nèi)未能按時復(fù)查或接受隨訪；⑦合并溝通障礙、認知功能障礙和精神疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入104 例卵巢癌患者，年齡54～65 歲，平均（56.98±5.12）歲；病理類型：漿液性囊腺癌56 例，黏液性囊腺癌7 例，子宮內(nèi)膜樣癌33 例，透明細胞癌8 例；分化程度：高分化11 例，中低分化93 例；FIGO 分期：Ⅰ～Ⅱ期29 例，Ⅲ～Ⅳ期75 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 資料收集

收集104 例卵巢癌患者的一般資料，包括年齡、病理類型、分化程度、FIGO 分期、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平、術(shù)前NLR。以術(shù)后1 年內(nèi)發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等疾病進展或癌因性死亡判定為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料經(jīng)K-S 檢驗均呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；卵巢癌患者預(yù)后的影響因素采用多因素Logistic 回歸分析；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評估術(shù)前NLR 對卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測價值，AUC﹥0.9 為預(yù)測價值較高，0.7﹤AUC≤0.9 為預(yù)測價值中等，0.5≤AUC≤0.7 為預(yù)測價值較差，AUC﹤0.5 為基本無預(yù)測價值；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后影響因素的單因素分析

104 例卵巢癌患者中，預(yù)后良好52 例，預(yù)后不良52 例。預(yù)后良好與預(yù)后不良卵巢癌手術(shù)患者年齡、病理類型、分化程度、CA125 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。預(yù)后良好與預(yù)后不良卵巢癌手術(shù)患者術(shù)前NLR、FIGO 分期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.2 卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的術(shù)前NLR、FIGO 分期作為自變量，卵巢癌手術(shù)患者的預(yù)后情況作為因變量納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)前NLR 升高、FIGO 分期為Ⅲ～Ⅳ期均為卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后不良的獨立危險因素（P﹤0.01）。（表2）

表2 卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic 回歸分析

2.3 術(shù)前NLR 對卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測價值

術(shù)前NLR 預(yù)測卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后的AUC為0.790（95%CI：0.703～0.877），預(yù)測價值中等，此時的靈敏度為57.69%，特異度為90.38%，cut-off 值為4.270。（圖1）

圖1 術(shù)前NLR預(yù)測卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線

3 討論

卵巢癌為女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率及病死率[11-12]。卵巢癌患者的病情較為復(fù)雜，在相同F(xiàn)IGO 分期、相同病理類型的患者中，其疾病進展、預(yù)后情況也不盡相同。因此術(shù)前準(zhǔn)確評估患者的預(yù)后，能夠為圍手術(shù)期綜合輔助治療方案的制訂提供重要指導(dǎo)[13-15]。近年來，隨著卵巢癌相關(guān)研究的逐步深入，臨床已經(jīng)認識到慢性炎癥在卵巢癌的形成與演進中均發(fā)揮著重要的促進作用。炎癥可誘發(fā)局部細胞損傷與過氧化反應(yīng)，促使前列腺素水平升高，繼而導(dǎo)致p53等基因發(fā)生突變從而促進腫瘤惡變與侵襲式生長。基因突變是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)，隨著惡性腫瘤細胞的生長，會進一步加重腫瘤周圍細胞的損傷從而加劇炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)標(biāo)志物水平的檢測成為卵巢癌患者預(yù)后評估的新思路。

中性粒細胞與淋巴細胞均屬于血常規(guī)檢測中的白細胞分類[16-17]。中性粒細胞由骨髓合成，具有吞噬、趨化及殺菌作用。淋巴細胞為體積最小的一種白細胞，由淋巴器官合成，是免疫應(yīng)答的主要細胞成分。淋巴細胞具有免疫識別能力，可分為T淋巴細胞、B 淋巴細胞、自然殺傷細胞等。術(shù)前NLR 與卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)系目前尚無定論，但術(shù)前NLR 異?？蔀槁殉舶┗颊叩念A(yù)后評估做出參考，主要與以下3 個方面有關(guān)：①機體的抗腫瘤免疫能力主要取決于淋巴細胞，淋巴細胞計數(shù)減少可導(dǎo)致NLR異常，且淋巴細胞計數(shù)減少可導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的腫瘤拮抗能力下降，為惡性腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移提供了便利條件，因此可導(dǎo)致預(yù)后不良[18]；②中性粒細胞可合成血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），惡性腫瘤在生長過程中可出現(xiàn)大量異常新生血管，VEGF 表達升高，能夠促進惡性腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移，因此中性粒細胞可出現(xiàn)異常升高，導(dǎo)致NLR 升高[19]；③NLR 提示人體的免疫平衡機制，NLR 的升高提示免疫平衡機制被打破，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)與促腫瘤炎性反應(yīng)間的平衡機制紊亂，促進了腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移[20]。

本研究結(jié)果表明，預(yù)后良好與預(yù)后不良卵巢癌手術(shù)患者術(shù)前NLR、FIGO 分期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01），提示預(yù)后不良患者術(shù)前已經(jīng)存在不同程度的NLR 異常升高。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前NLR 升高、FIGO 分期為Ⅲ～Ⅳ期均為卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后不良的獨立危險因素（P﹤0.01），提示術(shù)前NLR 異常升高提示卵巢癌患者可能預(yù)后不良。ROC 曲線分析結(jié)果進一步明確，術(shù)前NRL 預(yù)測卵巢癌手術(shù)患者預(yù)后的AUC 為0.790（95%CI：0.703～0.877），預(yù)測價值中等，此時的靈敏度為57.69%，特異度為90.38%，cutoff 值為4.270。提示術(shù)前NLR 作為卵巢癌患者預(yù)后不良的獨立危險因素應(yīng)給予足夠的重視，當(dāng)患者術(shù)前NLR≥4.270 時便可認為其是不良預(yù)后的高?；颊?，應(yīng)考慮預(yù)后不良的可能，及時給予圍手術(shù)期綜合輔助治療是改善患者預(yù)后的重要方法。

營養(yǎng)狀態(tài)與患者的免疫功能密切相關(guān)，對于預(yù)后不良的高?；颊邞?yīng)根據(jù)其具體情況給予圍手術(shù)期營養(yǎng)支持治療、免疫增強治療等，同時術(shù)后給予下肢靜脈血栓預(yù)防、創(chuàng)口感染預(yù)防等預(yù)防性治療，以避免術(shù)后炎性反應(yīng)引起的免疫平衡紊亂加劇，對患者的預(yù)后造成不良影響。手術(shù)后疼痛等會引起患者生理和心理應(yīng)激，導(dǎo)致機體產(chǎn)生非特異性全身反應(yīng)，進而導(dǎo)致免疫功能抑制，釋放炎性介質(zhì)[21]。因此，對于預(yù)后不良的高?；颊呓o予心理疏導(dǎo)、術(shù)后鎮(zhèn)痛等干預(yù)有利于患者的術(shù)后恢復(fù)。且由于NLR檢測操作便捷、重復(fù)性好、易于開展，術(shù)前應(yīng)加強對NLR 的檢測。

綜上所述，術(shù)前NLR≥4.270、FIGO 分期為Ⅲ～Ⅳ期均是卵巢癌手術(shù)患者不良預(yù)后的獨立危險因素，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況給予圍手術(shù)期綜合輔助治療，以改善患者的預(yù)后。