局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療治療反應(yīng)臨床預(yù)測(cè)因素的研究進(jìn)展△

秦思源，王皓，郎寧#

北京大學(xué)第三醫(yī)院1放射科，2腫瘤治療中心腫瘤放療科，北京 100191

結(jié)直腸癌是全球第三大常見(jiàn)的惡性腫瘤和第二大腫瘤相關(guān)死亡原因。2020 年全球共確診結(jié)直腸癌超過(guò)193 萬(wàn)例，病死超過(guò)93 萬(wàn)例；中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病例數(shù)超過(guò)55 萬(wàn)例，約占全球總發(fā)病例數(shù)的28.8%[1]，中國(guó)直腸癌患者中，約70%的病例在就診時(shí)即確診為局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）[2]，即美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期為T(mén)3～4期和/或N+期，且沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著多學(xué)科治療理念的發(fā)展，直腸癌的治療由單一學(xué)科治療的模式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤內(nèi)科、腫瘤外科及放療科等多學(xué)科治療的模式，新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）后全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。nCRT 可以使腫瘤降期，提高R0切除率，降低術(shù)中轉(zhuǎn)移率，提高低位直腸癌患者保留肛門(mén)括約肌的機(jī)會(huì)，從而降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量。由于個(gè)體差異和治療方案的不同，腫瘤對(duì)新輔助治療的敏感性也因人而異，新輔助治療反應(yīng)包括病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）（手術(shù)切除后的標(biāo)本在鏡下找不到殘存的腫瘤細(xì)胞）、病理學(xué)無(wú)緩解（pathological no response，pNR）（腫瘤無(wú)任何降期退縮）不等。手術(shù)可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如吻合口漏、排尿排便障礙、性功能障礙等，甚至導(dǎo)致二次手術(shù)。對(duì)nCRT 敏感的患者，治療結(jié)束后通過(guò)MRI、直腸內(nèi)鏡超聲、直腸指診等綜合評(píng)估可能達(dá)到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），這類患者可采取器官保留策略，即觀察等待（watch and wait，WW），對(duì)于cCR 持續(xù)12 個(gè)月以上的患者，其腫瘤學(xué)結(jié)局與傳統(tǒng)治療相當(dāng)[3]；對(duì)于對(duì)nCRT 治療不敏感的患者，治療期間腫瘤可能繼續(xù)進(jìn)展，不但錯(cuò)失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，還可能增加治療相關(guān)毒性，給患者帶來(lái)不必要的損失。因此，如果在治療前能夠預(yù)測(cè)nCRT 對(duì)治療的反應(yīng)，根據(jù)不同的敏感性給予患者個(gè)性化的治療方案，對(duì)提高患者的治療效果與遠(yuǎn)期生活質(zhì)量具有重要意義。本文對(duì)LARC 新輔助治療反應(yīng)的臨床預(yù)測(cè)因素進(jìn)行綜述，包括一般資料、腫瘤特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及治療因素。

1 一般資料

1.1 年齡

年齡可能是影響LARC 患者對(duì)nCRT 反應(yīng)的重要因素，與老年患者相比，年輕LARC 患者的惡性程度通常更高，侵襲性更強(qiáng)[4]，老年患者腫瘤呈相對(duì)惰性。Zhang 等[5]分析了901 例LARC 患者pCR率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡﹤40 歲與較低的pCR 率相關(guān)[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=2.382，P=0.027]；此外，年輕患者中黏液細(xì)胞癌或印戒細(xì)胞癌的比例更高，不良反應(yīng)可能與腫瘤較低的分化程度相關(guān)。Rombouts 等[6]對(duì)1073 例LARC 患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與45～59 歲LARC 患者相比，60～74 歲患者的pCR 率更高[比值比（odds ratio，OR）=0.58，95%CI：0.38～0.88]。由此可見(jiàn)，年齡可能會(huì)影響LARC 患者對(duì)nCRT 治療的反應(yīng)。

1.2 性別

有研究報(bào)道了性別與LARC 患者對(duì)nCRT 治療反應(yīng)的關(guān)系。陳朱虹和徐本華[7]對(duì)305 例LARC 患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，女性患者的pCR 率高于男性，這可能是因?yàn)榕裕ㄓ绕涫墙^經(jīng)前女性）的免疫狀態(tài)通常優(yōu)于男性。李建科等[8]對(duì)117例LARC 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，單因素分析結(jié)果顯示，女性可能與LARC 患者的高pCR 率有關(guān)（P=0.024），但多因素分析發(fā)現(xiàn)，性別不是影響LARC 患者pCR 的獨(dú)立影響因素。目前大多數(shù)研究中，性別不是nCRT 治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素。

2 腫瘤特征

2.1 腫瘤大小

目前，臨床普遍認(rèn)可腫瘤大小與nCRT 治療反應(yīng)密切相關(guān)，但不同研究對(duì)腫瘤大小的描述方法不一致，包括一維參數(shù)（腫瘤長(zhǎng)度）和三維參數(shù)（腫瘤體積），此外，腫瘤占腸腔環(huán)周的比例也是腫瘤大小的表現(xiàn)形式。

腫瘤長(zhǎng)度是指直腸腫塊沿腸管長(zhǎng)軸的長(zhǎng)度總和。研究顯示，MRI 能精確測(cè)量腫瘤長(zhǎng)度，與病理學(xué)檢查結(jié)果具有良好的一致性[9]。Shin 等[10]對(duì)198例LARC 患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤長(zhǎng)度≤4 cm 是pCR 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Sun 等[11]回顧性分析了100例LARC 患者的病歷資料發(fā)現(xiàn)，腫瘤長(zhǎng)度﹤3 cm 是病理學(xué)反應(yīng)良好[腫瘤消退分級(jí)（tumor regression grade，TRG）為0～1]的預(yù)測(cè)因子（OR=5.489，P=0.025）。由此可見(jiàn)，腫瘤長(zhǎng)度可能是nCRT 治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素，但截?cái)嘀敌枰M(jìn)一步確定。

大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）是放療科的常用術(shù)語(yǔ)，醫(yī)師在治療前在融合圖像[CTMRI-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT]上勾畫(huà)腫瘤輪廓，通過(guò)治療計(jì)劃系統(tǒng)自動(dòng)測(cè)算GTV，該方法受醫(yī)師主觀判斷影響較小。鄒偉靜等[12]分析128 例LARC 患者GTV 與nCRT 預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GTV﹤79.31 cm3與病理學(xué)腫瘤消退分級(jí)（pathological tumor regression grade，pTRG）0～1 級(jí)高度相關(guān)（P﹤0.01）。Liu 等[13]分析185 例LARC 患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GTV﹤71.06 cm3是預(yù)測(cè)LARC 患者pCR 的獨(dú)立臨床因素（P=0.038）。Lutsyk 等[14]對(duì)187 例LARC 患者的病歷資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，GTV 是pCR 的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，GTV 預(yù)測(cè)pCR的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.715，最佳截?cái)嘀禐?9.5 cm3。由此可見(jiàn)，腫瘤體積可能是nCRT 治療反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

腫瘤占腸腔環(huán)周比例也是預(yù)測(cè)nCRT 治療反應(yīng)的因素。沙英嬌等[15]回顧了162 例LARC 患者，腫瘤占腸腔比例≤1/2 組與﹥1/2 組患者的pCR 率分別為25.0%（18/72）和8.1%（6/74）；多因素分析顯示，腫瘤占腸腔比例是預(yù)測(cè)nCRT 后pCR 的獨(dú)立影響因素，與Zhang 等[16]的研究結(jié)果相符。以上研究均認(rèn)為，腫瘤占腸腔環(huán)周比例越大，對(duì)nCRT 的治療反應(yīng)也越差，就越難實(shí)現(xiàn)pCR。

2.2 腫瘤位置

根據(jù)美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Colon and Rectal Surgeons，ASCRS）指南[17]以及第9 版《外科學(xué)》[18]的定義，腫瘤位置常根據(jù)腫瘤下緣距肛緣距離（distance to the anal verge，DTAV）來(lái)描述，分為低位直腸癌（距離肛緣﹤5 cm）、中位直腸癌（距離肛緣5～9 cm）和高位直腸癌（距離肛緣10～15 cm）。對(duì)于腫瘤位置與治療反應(yīng)的關(guān)系，不同的研究結(jié)論各異。Petal 等[19]納入了827例LARC 患者，多因素分析結(jié)果顯示，DTAV 與LARC 患者的pCR 存在相關(guān)性（P=0.008），DTAV 為4～8 cm 的腫瘤更易達(dá)到pCR，而DTAV﹤4 cm 和DTAV﹥8 cm 的腫瘤更難以實(shí)現(xiàn)pCR。Zhang 等[16]對(duì)309 例LARC 患者的病歷資料進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DTAV ﹤4.5 cm 患者的pCR 率高于DTAV≥4.5 cm 的患者（28.7%vs10.9%）。Ward等[20]對(duì)111 例LARC 患者分別測(cè)量了DTAV、腫瘤距肛緣的平均距離（DTAV+1/2×腫瘤長(zhǎng)度），結(jié)果顯示，無(wú)論用何種測(cè)量方法，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤位置與pCR 之間存在相關(guān)性。由此可見(jiàn)，腫瘤位置與pCR是否具有明確的關(guān)系，尚需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

2.3 腫瘤分期

腫瘤的T、N 分期與腫瘤的侵襲程度相關(guān)，是LARC 對(duì)nCRT 治療反應(yīng)的影響因素。一項(xiàng)研究納入了1089 例nCRT 后接受根治性切除術(shù)的LARC患者，治療前臨床T 分期為T(mén)1、T2、T3、T4期患者的pCR 率分別為40.0%、18.8%、19.8%、8.9%；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者的pCR 率分別為22.5%和16.7%，多數(shù)研究認(rèn)為，較低的T 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性均是pCR 的預(yù)測(cè)因素[10]。

2.4 病理類型

直腸癌的常見(jiàn)病理類型包括腺癌、特殊型腺癌（黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌）、腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌等[21]。Zhang 等[22]分析了來(lái)自3 項(xiàng)前瞻性研究的620 例LARC 患者的病歷資料，其中52 例黏液腺癌患者的pCR 率和腫瘤降期率分別為7.5%和22.0%，其余病理類型直腸癌患者的pCR 率和腫瘤降期率分別為20.8%和48.7%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），說(shuō)明與其他病理類型相比，黏液腺癌對(duì)nCRT 的敏感性較差。Shin 等[10]通過(guò)對(duì)1089 例LARC 患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與中低分化、特殊型腺癌（黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌）相比，高分化的患者更容易獲得pCR。黏液腺癌對(duì)nCRT 不敏感的原因可能有以下兩種：①血管密度降低和血供減少可能導(dǎo)致相對(duì)的缺氧狀態(tài)[23]，降低nCRT 的療效。②黏蛋白的產(chǎn)生及與細(xì)胞膜結(jié)合可能形成物理屏障，阻止細(xì)胞獲得治療藥物，可能與黏液腺癌對(duì)nCRT 不敏感有關(guān)[24]。因此，黏液腺癌的患者應(yīng)該慎重選擇nCRT。

2.5 與周圍組織的關(guān)系

腫瘤生長(zhǎng)的過(guò)程中可能會(huì)向鄰近組織擴(kuò)散，直腸癌侵犯直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）表現(xiàn)為MRF 浸潤(rùn)陽(yáng)性，侵犯周圍血管表現(xiàn)為壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）陽(yáng)性，且均與LARC 患者的治療反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)。MRF陽(yáng)性指腫瘤或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與MRF 的距離≤1 mm，反之為MRF 陰性[25]。EMVI 是根據(jù)Smith 等[26]提出的評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)估的，其中0～2 分表示EMVI 陰性，3～4 分表示EMVI 陽(yáng)性。李雪萍等[27]分析了LARC 患者的基線MRF 狀態(tài)、治療前后MRF 變化及與患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線MRF 陰性的患者更容易實(shí)現(xiàn)pCR（P﹤0.01），但治療前后MRF 的變化與pCR 無(wú)相關(guān)性。Sun 等[28]對(duì)100 例T3期LARC 患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與EMVI 陽(yáng)性患者相比，EMVI 陰性患者更容易獲得病理良好反應(yīng)（治療后分期≤T2N0期）。Lee 等[29]對(duì)123 例LARC 患者進(jìn)行了分析，單因素分析結(jié)果顯示，MRF、EMVI 均可能與患者的pCR 有關(guān)，但多因素分析結(jié)果顯示，僅T 分期與患者的pCR 有關(guān)，這可能是因?yàn)镸RF、EMVI 與T 分期之間有共線性關(guān)系，T 分期較高的患者更可能表現(xiàn)為MRF 陽(yáng)性或EMVI 陽(yáng)性。

3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

3.1 腫瘤標(biāo)志物

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是直腸癌常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，在基線評(píng)估和療效評(píng)價(jià)中應(yīng)用廣泛，同時(shí)，糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）也均是與直腸癌密切相關(guān)的腫瘤抗原。既往研究多聚焦于CEA，而關(guān)于CA125 與腫瘤患者治療反應(yīng)關(guān)系的研究較少。Buijsen 等[30]對(duì)276 例LARC 患者治療前的血清標(biāo)志物水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，pCR 患者與非pCR患者治療前的CEA 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），而兩組患者的CA19-9 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。Cheng 等[31]研究認(rèn)為，CEA 和CA19-9 均是pCR 和良好緩解（good response，GR）的預(yù)測(cè)因子（P﹤0.01）。Kleiman 等[32]前瞻性分析了141 例LARC 患者nCRT 前后的CEA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pCR 患者與非pCR 患者治療前的CEA 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.8 μg/Lvs3.5 μg/L，P=0.65），但pCR 患者在治療后的CEA 水平明顯更低（1.7 μg/Lvs2.4 μg/L，P﹤0.01），說(shuō)明CEA 水平的正常化可能是pCR 的預(yù)測(cè)因子。Cheong 等[33]的研究也表明，治療前后CEA 水平變化是pCR 和GR 的預(yù)測(cè)因子。Chen 等[34]的研究對(duì)962 例LARC 患者建立的預(yù)測(cè)pCR 的機(jī)器學(xué)習(xí)模型顯示，手術(shù)前CEA、CA19-9 和CA125 水平均與LARC 患者的pCR 有關(guān)。由此可見(jiàn)，腫瘤標(biāo)志物是nCRT 療效預(yù)測(cè)的重要標(biāo)志物。

3.2 免疫炎癥標(biāo)志物

臨床上，全身免疫炎癥反應(yīng)狀態(tài)可通過(guò)一系列指標(biāo)反映，包括全身免疫-炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）等。中性粒細(xì)胞是一種炎癥細(xì)胞，可以分泌細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、血管生成、腫瘤進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞可促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，從而增加外周血血小板和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，減少淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，因此，多項(xiàng)研究認(rèn)為全身免疫炎癥標(biāo)志物與腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[35-38]。Wang 等[38]研究納入了273 例LARC 患者，其中177 例達(dá)到GR，96 例為病理反應(yīng)不良，實(shí)現(xiàn)良好反應(yīng)的患者總體的LMR（P﹤0.01）和PNI（P﹤0.01）更高，而反應(yīng)不良組的NLR（P=0.025）和PLR（P﹤0.01）更高。作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的改良格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）也與直腸癌的放化療治療反應(yīng)相關(guān)。Dreyer 等[39]對(duì)79 例LARC 患者的研究發(fā)現(xiàn)，治療前mGPS=0 的患者更容易實(shí)現(xiàn)GR。

4 治療因素

4.1 放療劑量

一項(xiàng)納入37 項(xiàng)研究的薈萃分析納入了放療劑量﹥54 Gy 的研究，共1817 例nCRT 后手術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)現(xiàn)代逆向計(jì)劃技術(shù)適度增加放療劑量（54～60 Gy）與高pCR 率相關(guān)，不會(huì)增加3 級(jí)及以上急性毒性事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，放療劑量與pCR 無(wú)關(guān)[40]。Ye 等[41]對(duì)259 例LARC 患者的一項(xiàng)傾向評(píng)分匹配分析中，將31 例相對(duì)低劑量患者（42～44 Gy）與124 例標(biāo)準(zhǔn)劑量患者（50 Gy）進(jìn)行傾向評(píng)分匹配，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的pCR 率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.313），而相對(duì)低劑量患者的3～4 級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019），表明適當(dāng)降低放療劑量，可能會(huì)在不影響手術(shù)結(jié)局的前提下降低放療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。由此可見(jiàn)，放療劑量的選擇是一個(gè)需要綜合考慮的難題，還需要進(jìn)行前瞻性、大規(guī)模的研究進(jìn)行驗(yàn)證，既要考慮治療效果，又要考慮相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

4.2 nCRT 結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間

nCRT 結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間也是pCR 的影響因素。目前，國(guó)際社會(huì)對(duì)nCRT 結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間的推薦仍沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南推薦6～8 周[42]，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦5～12 周，中國(guó)局部進(jìn)展期直腸癌診療專家共識(shí)推薦6～8 周[43]，若有希望獲得pCR 或希望腫瘤進(jìn)一步退縮以增大保肛機(jī)會(huì)的至多可以延長(zhǎng)至12～14 周。Dhadda 等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，體積為54 cm3的腫瘤經(jīng)nCRT 治療后減小到﹤0.1 cm3的時(shí)間需要20 周。nCRT 后短時(shí)間內(nèi)手術(shù)，由于腫瘤消退不充分，可能降低R0切除率及保肛率，增加術(shù)中出血量、感染等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；若時(shí)間間隔過(guò)長(zhǎng)，可能導(dǎo)致局部組織纖維化，增加手術(shù)的難度和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，同時(shí)對(duì)nCRT 不敏感的患者，可能會(huì)延誤治療。Gambacorta 等[45]的研究納入了來(lái)自7 項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)試驗(yàn)的3085 例患者，其對(duì)nCRT 后2～16周每周的pCR 率及nCRT 結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間進(jìn)行線性回歸分析，結(jié)果顯示，當(dāng)nCRT 結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間從第4 周延長(zhǎng)到第11 周時(shí)，每周pCR率從1%顯著增加至13%，nCRT 結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間≤6 周和﹥6 周的累積pCR 率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.6%vs18.8%，P﹤0.01）。Lefèvre 等[46]對(duì)來(lái)自24 個(gè)中心的265 例患者的腫瘤學(xué)結(jié)局進(jìn)行了追蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與較短的手術(shù)前間隔（7 周）相比，延長(zhǎng)手術(shù)前間隔（11 周）對(duì)腫瘤結(jié)局[pCR 率、3年無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）]均沒(méi)有影響。2014 年2月建立的國(guó)際觀察與等待數(shù)據(jù)庫(kù)（International Watch & Wait Database，IWWD）[47]，擬獲得更多器官保留策略的證據(jù)，能準(zhǔn)確評(píng)估患者的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)，改善直腸癌患者的生活質(zhì)量。由此可見(jiàn)，nCRT至手術(shù)的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短均會(huì)對(duì)患者結(jié)局產(chǎn)生不利影響，但最佳間隔時(shí)間仍需要進(jìn)一步探索。

5 小結(jié)與展望

目前，很多研究通過(guò)臨床容易獲得的因素來(lái)預(yù)測(cè)LARC 接受nCRT 治療的反應(yīng)，可以為新輔助治療提供一定的指導(dǎo)，對(duì)于可能對(duì)新輔助治療敏感者，可以通過(guò)調(diào)整放療劑量、增加放化療結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間等提高pCR 率；對(duì)于可能不敏感的患者，可以通過(guò)及時(shí)手術(shù)、調(diào)整放化療方案來(lái)減少治療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后和結(jié)局。但是現(xiàn)有的研究存在以下的不足：樣本量較小、不同研究的結(jié)論差異較大、放化療方案不統(tǒng)一、預(yù)測(cè)模型均未應(yīng)用于臨床實(shí)際等。因此，開(kāi)展多中心研究、規(guī)范放化療方案、建立可重復(fù)的預(yù)測(cè)模型是未來(lái)的研究方向。