m6A 去甲基化酶alkB 同源物5 在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展△

孫月，李媛媛

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院科技學(xué)術(shù)部，哈爾濱 150081

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是人類惡性腫瘤死亡的主要原因之一。盡管近年來肺癌在早發(fā)現(xiàn)、早診斷及手術(shù)、放療、化療和藥物治療方面有所改善，但肺癌患者的5 年生存率仍然較低[1]。肺癌的病理類型主要包括非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，NSCLC 最為常見。值得注意的是，已有研究證明60%～70%的NSCLC 患者的不良預(yù)后與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)[2]。導(dǎo)致NSCLC 患者生存率低的主要原因如下：NSCLC 的早期癥狀通常不明顯，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期；醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，僅少數(shù)NSCLC患者在早期被診斷，接受根治性手術(shù)治療才能延長生存期；轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞從腫瘤起源部位擴(kuò)散到身體遠(yuǎn)處部位的復(fù)雜過程，是惡性腫瘤患者死亡的最常見原因[3]。術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移非常常見，約50%的NSCLC 患者在5 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；靶向治療和免疫治療的患者數(shù)量非常有限，盡管靶向治療和免疫治療非常有效，但尚未明確其具體的分子機(jī)制，臨床上常用的靶向藥物包括表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）（如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼），免疫治療藥物包括程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配 體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑（如派姆單抗、尼魯單抗）[4]。因此，研究NSCLC 發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，制訂有效的診斷和治療策略，對提高肺癌患者的生存率具有重要意義，目前迫切需要開發(fā)更多新的肺癌分子靶點(diǎn)。alkB 同源物5（alkB homolog 5，ALKBH5）是一種重要的m6A 去甲基化酶，在不同腫瘤中的表達(dá)水平、目標(biāo)基因以及發(fā)揮的作用均不同。本文圍繞ALKBH5 的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、在NSCLC 惡性進(jìn)展中的生物學(xué)功能及針對ALKBH5修飾的靶向治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為NSCLC 的早期臨床診斷和靶向藥物的研發(fā)提供新思路。

1 m6A 概述

關(guān)于腫瘤的發(fā)病機(jī)制，DNA 和RNA 修飾的表觀遺傳學(xué)已被廣泛研究[5-6]，其中，m6A 修飾是新興的研究前沿，是指RNA 腺苷酸的N6 位置發(fā)生甲基化修飾。m6A 可修飾不同類型的RNA，包括轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNA，tRNA）、信使RNA（messenger RNA，mRNA）、核糖體RNA（ribosomal RNA，rRNA）、核小RNA（small nuclear RNA，snRNA）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）等，上述均是在真核生物中轉(zhuǎn)錄后修飾[7]。研究發(fā)現(xiàn)，m6A 修飾存在于超過7600 個(gè)mRNA 和超過300個(gè)非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）中[8]。m6A 修飾可以改變RNA 的加工過程，如剪接、輸出、細(xì)胞內(nèi)分布穩(wěn)定性和翻譯[9]。細(xì)胞中的m6A 狀態(tài)受到一系列調(diào)控因子的嚴(yán)格調(diào)控，包括m6A 甲基轉(zhuǎn)移酶（稱為“甲基化執(zhí)行者”）、去甲基化酶（稱為“m6A 位點(diǎn)識別者”）和m6A 結(jié)合蛋白（稱為“去甲基化執(zhí)行者”）。ALKHB5 是alkB 家族的一員，在調(diào)控許多生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，如mRNA加工[6]。研究發(fā)現(xiàn)，ALKBH5 在人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，能夠抑制結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[6,8,10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，m6A 修飾對腫瘤的起始和進(jìn)展至關(guān)重要[11]。

2 ALKBH5 概述

ALKBH5 是一種m6A 去甲基化酶，近年來，ALKBH5 在許多生物學(xué)過程中的作用已被證實(shí)，包括腫瘤細(xì)胞增殖[11]、侵襲[12]、轉(zhuǎn)移[13]、滲透[14]等過程。此外，ALKBH5 還參與了各種腫瘤和非腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，如胃癌[13]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[15]、胰腺癌[16]、結(jié)腸癌[17]、乳腺癌[18]、肺癌[19]、卵巢癌[20]、糖尿病[21]以及生殖系統(tǒng)疾病[22]。

2.1 ALKBH5 的結(jié)構(gòu)

ALKBH5 是alkB 蛋白家族成員之一，是一種依賴亞鐵和2-氧戊二酸的核酸加氧酶，據(jù)報(bào)道，ALKBH5 可以催化RNA 中的m6A 去甲基化[23-25]。Zhou 和Han[26]及Aik 等[27]鑒定了ALKBH5 的晶體結(jié)構(gòu)，并揭示了去甲基化機(jī)制中很重要的保守殘基。Chen 等[28]和Feng 等[29]分別鑒定了斑馬魚ALKBH5（fALKBH5）和人類ALKBH5 的晶體結(jié)構(gòu)，促進(jìn)了對ALKBH5 底物識別特異性的理解。此外，Xu 等[30]通過等溫滴定量熱法發(fā)現(xiàn)了ALKBH5 的m6A 結(jié)合部位和與m6A 識別相關(guān)的關(guān)鍵殘基。此外，m6A作為一種“構(gòu)象標(biāo)記”，在RNA中通過誘導(dǎo)不同的構(gòu)象影響其與ALKBH5 的相互作用[31]。DEAD 盒解旋酶3（DEAD-box helicase 3，DDX3）是DEAD 盒RNA 解旋酶家族成員，研究發(fā)現(xiàn)，ALKBH5 的DSBH 結(jié)構(gòu)域與DDX3 的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)構(gòu)域相互作用，在細(xì)胞周期、凋亡和RNA 代謝等關(guān)鍵生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用[32]。alkB 同源物9（alkB homolog 9，ALKBH9，又稱FTO）與ALKBH5 的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）也有很大的聯(lián)系[33-34]。Purslow 和Venditti[35]采用alkB 蛋白無序構(gòu)象狀態(tài)的原子解析模型進(jìn)一步研究了ALKBH5 在溶液中的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)ALKBH5 的主要活性部位為1H、15N、13C。

2.2 ALKBH5 的作用機(jī)制

ALKBH5 在人類惡性腫瘤中的潛在機(jī)制尚不清楚，且存在爭議。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)ALKBH5在多種惡性腫瘤中的表達(dá)均上調(diào)或下調(diào)，并在乳腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤中發(fā)揮致癌或抑癌作用[17,13,23]。ALKBH5 的作用機(jī)制與lncRNA、微小RNA（microRNA，miRNA）、mRNA 的表達(dá)相關(guān)[13,20,23]，同時(shí)，ALKBH5 通過介導(dǎo)RNA 之間的通信進(jìn)一步調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、存活、遷移、侵襲等重要的生物學(xué)過程[24-25]。

2.2.1 ALKBH5 調(diào)控lncRNA 轉(zhuǎn)錄 FOXM1 反義RNA（RNA antisense to FOXM1，F(xiàn)OXM1-AS）是細(xì)胞核內(nèi)位于12 號染色體上（chr12：2945982-2968961，GRCh37/hg19）的lncRNA，是ALKBH5 和叉頭框蛋白M1（forkhead box M1，F(xiàn)OXM1）轉(zhuǎn)錄過程中的關(guān)鍵因子。FOXM1-AS 與ALKBH5和FOXM1的轉(zhuǎn)錄本定位于同一細(xì)胞，研究表明，F(xiàn)OXM1-AS 能夠上調(diào)FOXM1 的表達(dá)，并在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[24]。此外，ALKBH5 能夠去甲基化lncRNA KCNK15 和WISP2反義RNA1（KCNK15 and WISP2 antisense RNA 1，KCNK15- AS1），使胰腺癌組織中l(wèi)ncRNA KCNK15-AS1 表達(dá)下調(diào)，從而提高胰腺癌細(xì)胞的運(yùn)動性，包括細(xì)胞遷移和侵襲[25]。ALKBH5 能夠抑制lncRNA 漿細(xì)胞瘤變異易位1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）降解，使PVT1 在骨肉瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而與m6A 閱讀器YTH 結(jié)構(gòu)域家族蛋白（YTH domain family，YTHDF）2 結(jié)合，促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的體外增殖和體內(nèi)生長。另有研究表明，ALKBH5 能夠降低NSCLC 中l(wèi)ncRNA 核旁斑點(diǎn)組裝轉(zhuǎn)錄本1（nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1）的表達(dá)水平[13]。由此可見，ALKBH5 可以通過調(diào)控lncRNA 轉(zhuǎn)錄影響腫瘤的生物學(xué)進(jìn)程。

2.2.2 ALKBH5 調(diào)控腫瘤干細(xì)胞 腫瘤干細(xì)胞又稱腫瘤起始細(xì)胞，具有自我更新復(fù)制的能力，可產(chǎn)生與其不同的子代，并形成繼發(fā)性（復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性）腫瘤。ALKBH5 通過催化Nanog 同源框蛋白（Nanog homeobox，NANOG）mRNA 3'非翻譯區(qū)（3'-untranslated region，3'-UTR）中的腺苷殘基去甲基化，促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞（breast cancer stem cell，BCSC）在腫瘤微環(huán)境中的特化和富集[23]。ALKBH5 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞中的表達(dá)升高，能夠去甲基化FOXM1新生轉(zhuǎn)錄本，增強(qiáng)FOXM1 的表達(dá)，從而促進(jìn)干細(xì)胞遺傳、增殖和腫瘤發(fā)生[24]。

2.2.3 ALKBH5 調(diào)控自噬 在腫瘤細(xì)胞的凋亡-抵抗作用中，自噬可通過相關(guān)細(xì)胞死亡通路提高化療或放療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。沉默m6A 相關(guān)基因甲基轉(zhuǎn)移酶樣3（methyltransferase like 3，METTL3）可增強(qiáng)自噬通量并抑制缺氧導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡，但ALKBH5 可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象[35]。轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）通過與ALKBH5啟動子結(jié)合激活A(yù)LKBH5的轉(zhuǎn)錄。然而，TFEB 對METTL3 的抑制作用并不依賴于轉(zhuǎn)錄抑制，而是下調(diào)mRNA 的穩(wěn)定性。負(fù)反饋回路揭示了METTL3-ALKBH5 與自噬之間的重要聯(lián)系[36]。ALKBH5 的異位表達(dá)通過激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亞基α（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3- kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）信號通路抑制體內(nèi)外上皮性卵巢癌細(xì)胞的自噬，提高B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）mRNA 的穩(wěn)定性，增強(qiáng)Bcl-2 與Beclin 1 之間的相互作用[21]。

2.2.4 ALKBH5 介導(dǎo)缺氧腫瘤微環(huán)境 腫瘤細(xì)胞得到養(yǎng)分就會生長，腫瘤的體積和重量就會變大，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞更加缺氧，能量轉(zhuǎn)化效率進(jìn)一步下降，致使細(xì)胞更加饑餓，促使細(xì)胞從血液流動中獲得更多養(yǎng)分，于是形成惡性循環(huán)，這可能是腫瘤的主要驅(qū)動因素。低氧會誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α和HIF-2α，使ALKBH5 表達(dá)上調(diào)，通過增強(qiáng)NANOG的表達(dá)介導(dǎo)缺氧腫瘤微環(huán)境中乳腺癌細(xì)胞富集，從而促進(jìn)體內(nèi)腫瘤形成[23]。此外，在缺氧/復(fù)氧處理的心肌細(xì)胞中，TFEB 可促進(jìn)ALKBH5 表達(dá)，并控制溶酶體-自噬通路。ALKBH5 與肺腺癌細(xì)胞的間歇性缺氧過程密切相關(guān)。機(jī)制分析表明，m6A 去甲基化酶ALKBH5 通過下調(diào)FOXM1mRNA 中m6A 的水平，增強(qiáng)FOXM1mRNA 的翻譯能力，導(dǎo)致FOXM1 蛋白過表達(dá)，從而增強(qiáng)了間歇性缺氧條件下肺腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力[37]。

2.2.5 ALKBH5 與肺癌患者的預(yù)后 有研究使用LASSO Cox 模型預(yù)測5 種調(diào)節(jié)因子G3BP 應(yīng)激顆粒組裝因子1（G3BP stress granule assembly factor 1，G3BP1）、甲基轉(zhuǎn)移酶樣5（methyltransferase like 5，METTL5）、ALKBH5、胰島素樣生長因子2 mRNA 結(jié)合蛋白3（insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 3，IGF2BP3）和RNA 結(jié)合基序蛋白15B（RNA binding motif protein 15B，RBM15B）的m6A 評分，該研究將肺癌患者分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，m6A 評分高的患者總生存期短于m6A 評分低的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。在兩個(gè)分組中驗(yàn)證5 種調(diào)節(jié)因子（G3BP1、METTL5、ALKBH5、IGF2BP3 和RBM15B）的m6A評分，最終發(fā)現(xiàn)這5 種關(guān)鍵因子可以作為評估肺癌患者預(yù)后的指標(biāo)，通過時(shí)間依賴性受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和C指數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，m6A 評分較其他臨床特征具有更好的預(yù)后預(yù)測能力。多中心多變量分析顯示，m6A 評分是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，5 種調(diào)節(jié)因子（G3BP1、METTL5、ALKBH5、IGF2BP3 和RBM15B）的m6A評分與肺癌患者的預(yù)后相關(guān)[38]。有研究者收集119例NSCLC 患者和74 例年齡匹配的健康對照者的外周血，從白細(xì)胞中分離總RNA 進(jìn)行m6A 分析，并回顧性分析受試者的臨床特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，119 例NSCLC 患者的白細(xì)胞m6A 水平顯著升高，NSCLC中白細(xì)胞m6A水平升高與腫瘤的臨床分期和分化程度相關(guān)，術(shù)后m6A 水平顯著降低，NSCLC中白細(xì)胞m6A水平升高是由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物上調(diào)且FTO和ALKBH5下調(diào)引起的[39]。

ALKBH5 在人類腫瘤中的作用不是十分明確。目前的研究顯示，ALKBH5 在不同腫瘤中的表達(dá)水平存在較大差異，發(fā)揮致癌或抑癌作用。

3 ALKBH5 在NSCLC 中的作用機(jī)制

3.1 ALKBH5 調(diào)控NSCLC 細(xì)胞增殖

在間歇性缺氧條件下，肺腺癌細(xì)胞中ALKBH5表達(dá)升高，下調(diào)ALKBH5 的表達(dá)可通過降低FOXM1 的m6A 水平來抑制肺腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[11]。此外，與正常肺組織和細(xì)胞相比，ALKBH5在NSCLC 組織和細(xì)胞系中的表達(dá)明顯上調(diào)，并通過抑制m6A 去甲基化修飾的mRNA 的穩(wěn)定性促進(jìn)NSCLC 細(xì)胞的惡性生物學(xué)特性[19]。ALKBH5 可通過抑制Yes 相關(guān)蛋白（Yes associated protein，YAP）的表達(dá)和活性，并以人類抗原R（human antigen R，HuR）依賴的方式調(diào)節(jié)miRNA-107/大腫瘤抑制激酶2（large tumor suppressor kinase 2，LATS2）信號通路，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[40]。上述結(jié)果表明，m6A 修飾YAP 是潛在的NSCLC 治療靶點(diǎn)。

3.2 ALKBH5 調(diào)控NSCLC 干細(xì)胞干性

ALKBH5 通過影響p53 的表達(dá)調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial- mesenchymal transition，EMT）和干細(xì)胞干性，從而抑制NSCLC 的進(jìn)展。m6A 去甲基化酶ALKBH5 在由NSCLC 衍生的腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）中高表達(dá)。敲除ALKBH5可增加整體m6A 水平和E-鈣黏蛋白水平，降低干細(xì)胞標(biāo)志物NANOG 和八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（octamer-binding transcription factor 4，OCT4）的表達(dá)水平，并抑制CSC 的干性。在NSCLC 中，通過基因表達(dá)譜交互分析（Gene Expression Profiling Interactive Analysis，GEPIA）在線工具發(fā)現(xiàn)，ALKBH5與p53的表達(dá)呈正相關(guān)。p53能夠在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控ALKBH5表達(dá)，隨后調(diào)控整體m6A 甲基化水平。通過添加p53 特異性抑制劑（p-fifty three inhibitor，PFT）抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性，可顯著降低ALKBH5表達(dá)水平，從而抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和腫瘤形成能力，表明p53 可能通過影響ALKBH5 的表達(dá)影響惡性腫瘤進(jìn)展[40]。

3.3 ALKBH5 調(diào)控NSCLC 細(xì)胞侵襲

過表達(dá)ALKBH5 可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)的EMT和NSCLC 細(xì)胞遷移、侵襲。ALKBH5 過表達(dá)可降低TGFβR2和SMAD 家族成員3（SMAD family member 3，SMAD3）的表達(dá)以及二者mRNA 的穩(wěn)定性，同時(shí)增加SMAD6 的表達(dá)并增強(qiáng)其mRNA 穩(wěn)定性，而敲低ALKBH5導(dǎo)致相反的結(jié)果。此外，m6A 結(jié)合蛋白YTHDF1/3 能夠促進(jìn)TGFβR2和SMAD3 表達(dá)，YTHDF2 能夠抑制SMAD6 表達(dá)，YTHDF1/2/3 能夠促進(jìn)TGF-β刺激的EMT和NSCLC細(xì)胞增殖。在機(jī)制上，ALKBH5 通過擦除m6A 影響TGFβR2、SMAD3和SMAD6 的表達(dá)及mRNA 穩(wěn)定性，從而修飾NSCLC 細(xì)胞。ALKBH5 削弱了YTHDF1/3 介導(dǎo)的TGFβR2和SMAD3mRNA 穩(wěn)定，并抑制了YTHDF2介導(dǎo)的SMAD6mRNA 降解。綜上所述，ALKBH5對調(diào)節(jié)TGF-β/SMAD 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要作用，ALKBH5 通過介導(dǎo)TGFβR2/SMAD3/SMAD6 信號通路抑制NSCLC中TGF-β誘導(dǎo)的EMT[41]。

3.4 ALKBH5 調(diào)控NSCLC 血管生成

PVT1 在體內(nèi)和體外促進(jìn)NSCLC 的進(jìn)展，并調(diào)控肺癌中血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）的表達(dá)和血管生成。敲低ALKBH5能夠抑制NSCLC 的生長和轉(zhuǎn)移。此外，敲低ALKBH5可以抑制NSCLC 的體內(nèi)外血管生成。機(jī)制研究表明，敲低ALKBH5降低了PVT1在NSCLC 中的表達(dá)和穩(wěn)定性[13]。

3.5 ALKBH5 與NSCLC 患者預(yù)后的關(guān)系

ALKBH5 在NSCLC 中表達(dá)升高，ALKBH5 表達(dá)升高與NSCLC 患者的預(yù)后不良相關(guān)。體外研究表明，敲低ALKBH5可抑制PC9 和A549 細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)G1期停滯并顯著增加凋亡細(xì)胞的比例。此外，ALKBH5 過表達(dá)會增加A549 細(xì)胞的增殖能力。敲低ALKBH5會增加周期蛋白依賴性激酶抑制因子1A（cyclin dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A）或組織金屬蛋白酶抑制因子3（tissue inhibitor of metalloproteinase 3，TIMP3）的表達(dá)。這些改變被ALKBH5 和IGF2BP 抵消[42]。由此可見，ALKBH5/IGF2BP 信號通路通過促進(jìn)細(xì)胞增殖和致瘤性導(dǎo)致NSCLC 預(yù)后不良。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，NSCLC 是一種高度惡性腫瘤，臨床發(fā)病率和病死率均較高。NSCLC 患者即使早期接受手術(shù)治療，由于腫瘤細(xì)胞易轉(zhuǎn)移和侵襲，患者的生存率也較低。因此，迫切需要找到一個(gè)可有效抑制NSCLC 細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。目前ALKBH5在NSCLC 中的研究仍處于初級階段，但ALKBH5修飾影響NSCLC 細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移已經(jīng)初步得到證實(shí)，其耐藥機(jī)制尚未明確，未來可研發(fā)用于治療NSCLC 的小分子抑制劑或納米藥物。雖然目前ALKBH5 在NSCLC 中的分子機(jī)制仍待進(jìn)一步挖掘，但ALKBH5 可能為NSCLC 的治療提供新的突破點(diǎn)并可能改變治療效果及患者預(yù)后。