早期乳腺癌保乳術(shù)后瘤床不同補(bǔ)量放療模式的療效及安全性

張夢(mèng)，柔倩，劉瑩，孜那提·努爾太，成芳

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院特需科，烏魯木齊 830011

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)，且病死率居女性全部惡性腫瘤第一位[1]。手術(shù)是乳腺癌的主要治療方法，放療、化療是乳腺癌患者術(shù)后主要的輔助治療方式，其中放療能夠顯著提高腫瘤的局部控制率，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來(lái)，隨著乳腺癌患者對(duì)術(shù)后生活質(zhì)量要求的日益提升，乳腺癌保乳手術(shù)率也不斷提高，保乳術(shù)后的放療比例也隨之增加，這使得保乳術(shù)后優(yōu)化放療模式成為研究熱點(diǎn)。研究指出，目前全乳大分割放療已成為早期乳腺癌患者保乳術(shù)后放療的主流模式[3-5]，但針對(duì)保乳術(shù)后瘤床區(qū)域的放療分割模式，是行傳統(tǒng)常規(guī)分割放療還是低分次大分割放療？二者優(yōu)劣勢(shì)如何？目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究探討早期乳腺癌保乳術(shù)后瘤床不同補(bǔ)量放療模式的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月至2020 年1 月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的行早期乳腺癌保乳術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌；②TNM 分期為pTis～2N0M0期；③具備保乳術(shù)指征；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70分；⑤無(wú)脈管癌栓；⑥無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑦腫瘤距切緣距離≥2 mm 且切緣陰性；⑧雌激素受體（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①保乳術(shù)同期進(jìn)行乳房重建；②既往接受過(guò)同側(cè)乳腺、胸壁、肺或淋巴結(jié)等區(qū)域的放療；③合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；④合并脈管侵犯。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120 例患者，所有患者保乳術(shù)后均行全乳大分割放療，按照瘤床補(bǔ)量放療模式的不同分為瘤床大分割組（n=30，全乳大分割放療序貫瘤床大分割補(bǔ)量）和瘤床常規(guī)分割組（n=90，全乳大分割放療序貫瘤床常規(guī)分割補(bǔ)量）。瘤床大分割組患者年齡31～69 歲，平均（46.6±12.1）歲；病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌19 例，浸潤(rùn)性小葉癌3 例，導(dǎo)管內(nèi)癌6 例，黏液癌2 例；腫瘤位置：左側(cè)13 例，右側(cè)17 例；腫瘤直徑：﹤2 cm 10 例，2～5 cm 20 例；KPS 評(píng)分為（82.2±7.7）分。瘤床常規(guī)分割組患者年齡29～68 歲，平均（48.2±8.0）歲；病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌65 例，浸潤(rùn)性小葉癌13 例，導(dǎo)管內(nèi)癌8 例，黏液癌4 例；腫瘤位置：左側(cè)53 例，右側(cè)37 例；腫瘤直徑：﹤2 cm 33 例，2～5 cm 57 例；KPS 評(píng)分為（83.7±9.0）分。兩組患者的年齡、病理類型、腫瘤位置、腫瘤直徑、KPS 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

CT 模擬機(jī)定位：患者取仰臥位，應(yīng)用熱塑膜固定，參照定位激光線對(duì)體表進(jìn)行定位和標(biāo)記，并用鉛絲標(biāo)記乳腺和瘢痕范圍。在患者平靜呼吸的前提下進(jìn)行CT 掃描，掃描厚度為5 mm，將圖像傳輸至放射治療計(jì)劃系統(tǒng)。

靶區(qū)勾畫：①全乳大分割放療靶區(qū)勾畫。于患側(cè)乳腺勾畫計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），上界位于第二肋上緣，下界位于乳房皺褶下2 cm，外界位于腋中線，內(nèi)界位于胸肋關(guān)節(jié)，前界位于皮下0.5 cm，后界位于胸肌表面。②大分割瘤床靶區(qū)勾畫。結(jié)合術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)檢查結(jié)果及術(shù)中放置鈦夾的位置等因素確定大體腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）中的瘤床靶區(qū)（GTVtb）；臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）tb 為GTVtb 外放1.5 cm。③常規(guī)分割瘤床靶區(qū)勾畫。采用電子束小野照射，一般采用6～12 MeV 電子線，視腫瘤距皮膚表面距離而定，以手術(shù)切口為中心，上下界擴(kuò)3 cm，內(nèi)外界擴(kuò)2 cm。危及器官中雙肺V20﹤20%，靶區(qū)同側(cè)肺V5、V10、V20分別小于55%、40%、20%，心臟V25﹤10%且心臟平均劑量﹤5 Gy，肝臟V15﹤30%。應(yīng)用Vrian Eclipse 11.0 計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)和劑量評(píng)估。其中，全乳大分割放療處方劑量為4256 cGy/16 f，大分割瘤床補(bǔ)量處方劑量為870 cGy/3 f，常規(guī)分割瘤床補(bǔ)量處方劑量為1000 cGy/5 f。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)《腫瘤放射治療學(xué)》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的乳房美容效果進(jìn)行評(píng)估。優(yōu)、良：雙乳對(duì)稱，雙乳頭水平差距﹤2 cm，患側(cè)乳房外形與健側(cè)無(wú)明顯差異，外觀正常，無(wú)瘢痕所致的乳房上體變形，手感患側(cè)與健側(cè)無(wú)差異，皮膚正常；一般：雙乳對(duì)稱，雙乳頭水平差距2～3 cm，患側(cè)乳房外形基本正?；蚵孕∮诮?cè)，手感較健側(cè)略差，皮膚顏色變淺或發(fā)亮；差：雙乳明顯不對(duì)稱，雙乳頭水平差距﹥3 cm，患側(cè)乳房外觀變形，并較健側(cè)明顯縮小，手感差，皮膚厚，呈橡皮樣，粗糙。②采用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）制定的急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）制定的晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、急性皮膚不良反應(yīng)、晚期皮膚不良反應(yīng)及放射性肺炎。③比較兩組患者的住院時(shí)間。④采用電話、微信或門診等方式對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2022 年6 月1 日，比較兩組患者的2 年局部控制率及生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳房美容效果的比較

放療后1、6 個(gè)月，兩組患者的乳房美容效果優(yōu)良率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 兩組患者乳房美容效果優(yōu)良情況的比較[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者骨髓抑制、急性皮膚不良反應(yīng)、晚期皮膚不良反應(yīng)、放射性肺炎發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.3 住院時(shí)間的比較

瘤床大分割組患者的住院時(shí)間為（24.6±0.8）天，與瘤床常規(guī)分割組患者的（26.8±0.9）天比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.335，P=0.621）。

2.4 預(yù)后情況

隨訪期間兩組均無(wú)復(fù)發(fā)、死亡病例，兩組患者的2 年局部控制率和生存率均為100%。

3 討論

隨著腫瘤診療技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)乳腺癌早診早治的意識(shí)也不斷提升，使得越來(lái)越多的乳腺癌被早發(fā)現(xiàn)、早治療，患者的生存時(shí)間也得到明顯延長(zhǎng)[8]。乳腺癌治療中，患者對(duì)術(shù)后乳房的美容要求越來(lái)越高，保留乳房在一定程度上也能夠提高患者的生活質(zhì)量。研究認(rèn)為，接受保乳手術(shù)和乳腺癌根治術(shù)的早期乳腺癌患者的總生存率相近[9]。因此，近年來(lái)保乳手術(shù)也成為治療早期乳腺癌的主流術(shù)式。早期乳腺癌進(jìn)行保乳手術(shù)后，約1%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此對(duì)術(shù)后患者予以輔助放療，尤其是瘤床的補(bǔ)量放療，能夠提高乳腺癌的局部控制率，降低復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后[10-11]。

保乳術(shù)后放療會(huì)引起放射性皮炎，從而影響乳房的美容效果。全乳常規(guī)分割放療療程長(zhǎng)，患者的治療費(fèi)用較高，治療依從性差，甚至部分患者因此放棄術(shù)后放療。近年來(lái)不同分割放療模式的探索已成為國(guó)內(nèi)外放療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[12-14]。大分割放療是指在保證與常規(guī)放療相對(duì)生物劑量相當(dāng)或增加的前提下，單次照射劑量增加﹥2 Gy，減少照射的總劑量，縮短治療療程的治療方式。英國(guó)的START 試驗(yàn)[15-16]和加拿大Whelan 等[17]研究結(jié)果均表明，與全乳常規(guī)分割放療相比，全乳大分割放療不會(huì)增加皮膚急慢性不良反應(yīng)。因此，目前全乳大分割放療已成為早期乳腺癌保乳術(shù)后的主流放療模式。

多項(xiàng)研究表明，瘤床補(bǔ)量能夠顯著提高乳腺癌的局部控制率。全乳大分割放療序貫瘤床大分割補(bǔ)量模式目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處方劑量不盡相同[18-20]。雖然瘤床補(bǔ)量的方式不同，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低的程度也不同，但均能夠證明瘤床補(bǔ)量提高了腫瘤的局部控制率[21]。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)有關(guān)保乳術(shù)后放療的研究采用的都是全乳放療序貫瘤床補(bǔ)量的模式[22-23]。鄧壘等[24]進(jìn)行了早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的Ⅱ期臨床研究，45例乳腺癌患者在保乳術(shù)后接受適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，全乳予以43.5 Gy/15 f 的處方劑量，序貫瘤床補(bǔ)量8.7 Gy/3 f，結(jié)果顯示，患者的2 年局部控制率及總生存率均為100%，放射性皮炎、上肢水腫等不良反應(yīng)多為1～2級(jí)。Zhao 等[25]將107 例早期乳腺癌保乳術(shù)后患者隨機(jī)分為大分割組（42.56 Gy/16 f，序貫瘤床補(bǔ)量7.98 Gy/3 f）和常規(guī)分割組（50.00 Gy/25 f，序貫瘤床補(bǔ)量10.00 Gy/5 f），兩組患者均隨訪10 年，結(jié)果顯示，兩組患者的局部控制率（9.6%vs7.9%，P=0.712）和總生存率（86.5%vs88.5%，P=0.748）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組患者的遠(yuǎn)期療效相當(dāng)，但大分割組患者的局部控制率稍高于常規(guī)分割組。本研究中，瘤床大分割組采用的序貫瘤床補(bǔ)量處方劑量為8.7 Gy/3 f，兩組患者的2 年局部控制率及總生存率均為100%，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)論一致[24-25]，但仍需進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間觀察兩組患者的5、10年局部控制率及總生存率，以便更好地評(píng)估遠(yuǎn)期療效。

關(guān)于瘤床補(bǔ)量的處方劑量目前尚未統(tǒng)一，有研究指出，乳腺癌患者對(duì)10 Gy/4 f 的瘤床補(bǔ)量劑量耐受性較好，出現(xiàn)的放療相關(guān)皮膚不良反應(yīng)均可接受，且美容效果良好[26]。鄧壘等[24]研究中瘤床補(bǔ)量處方劑量為8.7 Gy/3 f，結(jié)果也提示不良反應(yīng)可控。新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傳統(tǒng)保乳術(shù)后瘤床補(bǔ)量采用的是電子線小野照射，瘤床的電子束小野補(bǔ)量放療具有簡(jiǎn)單易行、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。本研究中，對(duì)于原發(fā)腫瘤位置較淺，形狀尚規(guī)則，且瘤床區(qū)未放置鈦夾標(biāo)記的患者，選擇電子線進(jìn)行瘤床補(bǔ)量。電子線的能量選擇一般依據(jù)腫瘤距皮膚表面的深度而定，選擇6 MeV 或9 MeV，處方劑量為1000 cGy/5 f。隨著早期乳腺癌保乳術(shù)后全乳大分割放療模式的主流化，關(guān)于序貫瘤床補(bǔ)量，新的大分割放療技術(shù)與傳統(tǒng)常規(guī)分割技術(shù)相比，在放療不良反應(yīng)及療效方面有何不同值得探討。近年來(lái)，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院針對(duì)瘤床有鈦夾標(biāo)記的早期乳腺癌保乳術(shù)后患者，在三維適形調(diào)強(qiáng)放療的前提下，對(duì)瘤床進(jìn)行低分次大分割補(bǔ)量放療，劑量為870 cGy/3 f。兩種不同方式的瘤床補(bǔ)量均在全乳大分割照射結(jié)束后進(jìn)行，結(jié)果顯示，放療后1、6 個(gè)月，兩組患者的乳房美容效果優(yōu)良率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），但放療后6個(gè)月瘤床大分割組患者的乳房美容效果優(yōu)良率略高于瘤床常規(guī)分割組。兩組患者骨髓抑制、急性皮膚不良反應(yīng)、晚期皮膚不良反應(yīng)、放射性肺炎發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），但瘤床常規(guī)分割組患者的放射性肺炎及晚期皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率均略高于瘤床大分割組，與鄧壘等[24]研究結(jié)果相近。盡管目前國(guó)內(nèi)大部分針對(duì)瘤床補(bǔ)量處方劑量的研究仍處于探索階段，但大多數(shù)研究得出的結(jié)論均顯示其具有良好的療效和較小的不良反應(yīng)。本研究中，瘤床大分割組患者的住院時(shí)間稍短于瘤床常規(guī)分割組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。究其原因可能是，瘤床常規(guī)分割放療時(shí)間是5 天，而瘤床大分割放療時(shí)間是3 天，未明顯縮短住院時(shí)間。瘤床常規(guī)分割放療采用的是常規(guī)二維電子線照射，而瘤床大分割放療采用的是三維適形調(diào)強(qiáng)放療，與常規(guī)二維電子線照射相比，三維適形調(diào)強(qiáng)放療在GTVtb 勾畫方面更直觀、更精準(zhǔn)，尤其是在瘤床區(qū)域有鈦夾標(biāo)記的前提下，能夠進(jìn)一步提高靶區(qū)勾畫的精準(zhǔn)度。

綜上所述，早期乳腺癌保乳術(shù)后全乳大分割放療已成為目前放療的主流模式，序貫瘤床大分割補(bǔ)量與序貫瘤床常規(guī)分割補(bǔ)量的乳房美容效果和不良反應(yīng)均無(wú)明顯差異，患者的2 年局部控制率及生存率均較高。在瘤床區(qū)域有鈦夾標(biāo)記的前提下，可優(yōu)先選擇更精準(zhǔn)的三維適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)進(jìn)行大分割瘤床補(bǔ)量放療，但仍需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步觀察及評(píng)估兩種瘤床補(bǔ)量放療模式的不良反應(yīng)和療效。