巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛的療效和安全性分析

劉 娟，楊 文

（上海楊思醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200126）

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是一種慢性疼痛綜合征，表現(xiàn)為三叉神經(jīng)支配區(qū)域驟發(fā)的電擊、針刺樣的間歇性劇烈疼痛，嚴重時會引起同側(cè)面肌抽搐、局部發(fā)紅、流淚等臨床癥狀，該疾病可反復發(fā)作，發(fā)作頻率從1天數(shù)次至1月數(shù)次不等，患者多為中老年人，女性多發(fā)于男性。目前，原發(fā)性TN首選通過口服藥物進行治療，卡馬西平是常用藥物，其通過降低神經(jīng)細胞膜鈉離子通透性來抑制突觸傳導從而發(fā)揮止痛作用，可用于治療TN、面肌痙攣及舌咽神經(jīng)痛等，但是長期使用卡馬西平會降低患者的藥物敏感性，致使療效變差，而增大劑量患者常伴有明顯不良反應[1]。巴氯芬是一種作用于脊髓部位的肌肉松馳劑，具有緩解輕度到中度疼痛和發(fā)熱的作用，通過刺激神經(jīng)遞質(zhì)的代謝來抑制體內(nèi)的環(huán)氧合酶，同時減輕炎癥反應并起到鎮(zhèn)痛的作用，可明顯改善卡馬西平難以控制的TN癥狀[2]。故而本研究旨在探究巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療TN對患者的臨床療效、疾病相關(guān)因子及不良反應的影響，分析兩藥聯(lián)合使用是否能增進療效，減少不良反應的發(fā)生，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2022年10月上海楊思醫(yī)院收治的85例TN患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（42例）和觀察組（43例）。對照組患者中男性24例，女性18例；年齡24～70歲，平均（60.21±6.25）歲；受累神經(jīng)：第Ⅰ支3例，第Ⅱ支5例，第Ⅲ支11例，第Ⅰ和Ⅱ支7例，第Ⅱ和Ⅲ支16例。觀察組患者中男性26例，女性17例；年齡23～69歲，平均（59.58±6.93）歲；受累神經(jīng)：第Ⅰ支5例，第Ⅱ支6例，第Ⅲ支12例，第Ⅰ和Ⅱ支6例，第Ⅱ和Ⅲ支14例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。納入標準：符合《三叉神經(jīng)痛診療中國專家共識》[3]中的TN相關(guān)診斷標準者；經(jīng)影像學檢驗確診為原發(fā)性TN者；對相關(guān)藥物無禁忌證者。排除標準：嚴重心腦血管系統(tǒng)疾病者；近期服用過其他影響本次治療效果藥物的患者；合并肝、腎功能障礙的患者。本研究已取得院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會的批準，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采取常規(guī)治療方案即口服卡馬西平片（常州康普藥業(yè)有限公司，國藥準字H32021277，規(guī)格：0.1 g/片）0.1 g/次，3次/d。觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服巴氯芬片（云南銘鼎藥業(yè)有限公司，國藥準字H20010423，規(guī)格：10 mg/片），起始劑量5 mg/次，3次/d，根據(jù)患者病情情況可逐次增服5 mg，最大劑量100 mg/次，3次/d；劑量調(diào)整間隔一般≥ 3 d，劑量調(diào)整后維持劑量不變直至研究結(jié)束。兩組患者均治療1個月。

1.3 觀察指標 ①療效評估。于治療1個月后評估療效。符合《神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識》[4]中的相關(guān)評估標準，治療后患者癥狀完全消失或基本消失，視覺模擬疼痛量表（VAS）評分[5]下降幅度≥ 75%，生活和工作完全恢復正常為顯效；治療后患者癥狀改善明顯，50% ＜ VAS評分下降幅度 ＜ 75%，生活和工作狀態(tài)較治療前明顯改善為有效；治療后患者未達到有效標準，疼痛癥狀明顯，VAS下降幅度 ≤ 50%，生活和工作狀態(tài)沒有明顯恢復為無效。VAS評分下降幅度=（治療前VAS評分－治療后VAS評分） / 治療前VAS評分×100%；總有效率=顯效率+有效率。②氧化應激相關(guān)因子。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血4 mL，離心（3000 r/min，10 min）后提取血清，應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清一氧化氮（NO），應用硫代巴比妥酸法檢測血清超氧化物歧化酶（SOD），應用黃嘌呤氧化法檢測血清丙二醛（MDA）。③炎癥因子。血液采集方法與血清制備方法均同②，采用試劑盒及其配套試劑（北京美聯(lián)泰科生物技術(shù)有限公司），應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）。④不良反應。治療過程中記錄兩組患者不良反應的發(fā)生情況，包括眩暈、惡心、嘔吐、白細胞減少、便秘等，最后計算不良反應總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者氧化應激相關(guān)因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清NO、MDA水平均降低，且觀察組均低于對照組，兩組患者血清SOD水平均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者氧化應激相關(guān)因子水平比較( ±s)

表2 兩組患者氧化應激相關(guān)因子水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NO：一氧化氮；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛。

組別例數(shù)NO(ng/L)SOD(U/mL)MDA(nmol/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4265.84±6.9257.46±5.68*167.72±22.76214.87±26.31*13.11±3.878.25±1.22*觀察組4365.31±6.6251.83±4.45*169.31±22.34246.73±29.84*12.19±3.696.35±1.16*t值0.3615.0940.3255.2171.1227.360 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α、PCT水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s)

表3 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；PCT：降鈣素原。

組別例數(shù)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)PCT(μg/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4228.71±6.1725.83±4.73*42.18±9.5337.72±6.23*2.37±0.541.88±0.91*觀察組4328.47±6.5521.75±4.41*41.19±9.4433.19±6.12*2.49±0.681.31±0.22*t值0.1744.1140.4813.3820.9003.990 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 治療期間觀察組患者不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

TN是臨床神經(jīng)科較常見的腦神經(jīng)疾病，患者主要表現(xiàn)為三叉神經(jīng)支配區(qū)域驟發(fā)短暫間歇性劇烈疼痛，發(fā)作早期常伴反應遲鈍、失眠乏力等癥狀，如果患側(cè)長期反復發(fā)作，還會導致嚴重并發(fā)癥，使治療更加困難，嚴重影響患者正常生活。原發(fā)性TN的發(fā)病機制尚未明確，但多數(shù)認為常見病因是顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染，以及精神出現(xiàn)壓抑、憂郁、傷心、煩躁情緒等，導致三叉神經(jīng)受到壓迫或受損，導致其支配區(qū)域包括下頜、顴骨和眼睛周圍內(nèi)疼痛反復發(fā)作。TN的治療方法可以分為藥物治療、封閉治療及外科手術(shù)治療，臨床治療中首先考慮藥物治療，卡馬西平在三叉神經(jīng)感覺根和丘腦中間核起作用，同時在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) - 丘腦系統(tǒng)也能發(fā)揮作用，阻遏三叉神經(jīng)脊束核 - 丘腦產(chǎn)生病理性神經(jīng)反射，改善患者的疼痛情況，但長期服用易出現(xiàn)不良反應，甚至會損害肝腎及造血功能，遠期療效欠佳[6]。

巴氯芬主要作用于脊髓突觸，阻斷突觸之間的信號傳遞，有效減少鈣離子內(nèi)流，加速細胞復極化從而發(fā)揮解痙止痛的作用。且巴氯芬可經(jīng)胃腸道被迅速、完全地吸收利用，具有較強的生物活性，對神經(jīng)肌肉間的沖動傳遞沒有影響，進入機體后不會對其他重要器官造成損傷，且不具有致癌性或致突變性，安全性好。卡馬西平和巴氯芬兩種藥物聯(lián)合使用，相較于單一藥物治療療效更好，可以進一步減輕神經(jīng)細胞的損害，進而促進患者病情好轉(zhuǎn)[7]。本研究中，治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組，不良反應總發(fā)生率低于對照組，提示巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療TN患者臨床療效確切，整體治療效果強于單藥治療，且安全性較高。

三叉神經(jīng)脫髓鞘改變導致神經(jīng)軸突部位產(chǎn)生異位電活動是TN的主要病理基礎(chǔ)，神經(jīng)脫髓鞘改變促進炎癥因子的分泌與表達，因而可通過檢測炎癥因子水平反映TN的程度和療效。IL-6是一種白細胞趨化因子，其在炎癥反應中升高的較早且持續(xù)時間長，可用來評價炎癥反應程度。TNF-α主要由單核巨噬細胞分泌而來，會引發(fā)神經(jīng)性疼痛、發(fā)熱。PCT是一種蛋白質(zhì)，能夠反映機體細菌性炎癥和真菌感染程度，在機體炎癥反應活躍時升高。本研究中，治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α、PCT、水平均降低，且觀察組低于對照組，提示巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療可有效降低TN患者炎癥因子水平，減輕機體炎癥損傷。巴氯芬是一種γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑，刺激內(nèi)啡肽、γ-氨基丁酸A型受體，抑制天門冬氨酸、谷氨酸等傳遞疼痛信息遞質(zhì)的釋放，結(jié)合脊髓運動神經(jīng)元GABAβ受體，抑制多突觸反射，從而降低脊髓突觸反射興奮性，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性，減輕患者神經(jīng)內(nèi)巨噬細胞與血管內(nèi)皮細胞的損傷程度，進而減少炎癥因子的分泌，降低機體炎癥損傷，利于病情好轉(zhuǎn)[8]。

氧化應激反應被證實在TN發(fā)生與進展中起到關(guān)鍵作用，機體神經(jīng)損傷會導致抗氧化劑活性降低，氧化產(chǎn)物過度積累和表達，引發(fā)氧化應激反應，此時機體會分泌大量基質(zhì)金屬蛋白酶，參與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生發(fā)展。NO是一種血管活性物質(zhì)，血清NO濃度為衡量心血管、呼吸、神經(jīng)疾病狀態(tài)的重要指標之一。MDA是自由基與脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應后的產(chǎn)物，可以間接反映細胞受損傷的程度。SOD屬于金屬活性酶，其作用是抑制細胞死亡、清除對機體有害的氧自由基、維持機體代謝平衡[9]。本研究中，治療后觀察組患者血清NO、MDA水平均低于對照組，血清SOD水平高于對照組，提示巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療能有效減輕TN患者機體氧化應激損傷，利于病情好轉(zhuǎn)。巴氯芬能活化患者機體內(nèi)的抗氧化酶，清除患者體內(nèi)氧自由基，抑制神經(jīng)元凋亡，減少鈣內(nèi)流和P物質(zhì)等致痛因子的分泌，促進抑制疼痛信息傳遞遞質(zhì)的釋放，減少氧化反應對機體組織和神經(jīng)的刺激，進而改善神經(jīng)細胞的損傷，減輕氧化應激反應的發(fā)生，阻止病情繼續(xù)發(fā)展[10]。

綜上，巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療TN患者可以減輕氧化應激反應與炎癥反應，不良反應較少，提升整體安全性，改善預后，且療效確切，值得臨床進一步加強推廣應用。