伴有抑郁癥狀肝癌患者腦功能連接研究

李 亞,杜濤明,邱世香,陳 超,鐘立明

(1. 成都市第七人民醫(yī)院 放射科,四川 成都 610041;2. 南充市中心醫(yī)院 a.腦功能康復與成像研究所;b. 介入放射科, 四川 南充 637000)

隨著慢性肝炎和肝硬化人數(shù)的增加,肝癌患病率逐年攀升。研究顯示,肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球第五大最常見的癌癥[1],而中國在過去占全球肝癌負擔的一半以上[2]。而抑郁癥作為肝癌患者中常見情緒障礙,被認為是所有精神疾病中的致殘影響最大的疾病之一。更有研究顯示癌癥患者較普通人群患抑郁癥的概率更高[3]。在我國內(nèi)肝癌患者抑郁患病率竟高達68.42%[4],這種抑郁癥狀可以使機體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變,間接促進肝癌細胞向周圍組織浸潤,生活質(zhì)量下降,從而加重肝癌患者的病情,同時抑郁癥也會使肝癌患者依從性降低,使治療效果降低,抑郁及肝癌細胞之間這種相互促進作用,形成一種惡性循環(huán)模式,最終使肝癌發(fā)病率和死亡率風險提高。

雖然抑郁癥已經(jīng)進行了幾十年的廣泛研究,但是抑郁癥的病因?qū)W和病理生理學仍不清楚。在病因水平上,單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的改變、基因組表達的變化、炎癥反應過程等,被認為是抑郁癥的潛在原因[5],而肝癌是在肝硬化背景下產(chǎn)生的一種典型的炎癥驅(qū)動腫瘤,同時患者機體內(nèi)免疫系統(tǒng)也會發(fā)生失調(diào),它們的存在與腫瘤進展、侵襲性以及轉(zhuǎn)移相關[6]。這可能是肝癌患者較正常人更容易患抑郁癥的機體內(nèi)在原因之一。這些病因最終可以干擾肝癌患者大腦不同的網(wǎng)絡,引起大腦網(wǎng)絡內(nèi)部或網(wǎng)絡之間功能連接發(fā)生改變,而這些神經(jīng)網(wǎng)絡對情緒調(diào)節(jié)至關重要[7]。

rs-fMRI被認為是研究大腦內(nèi)在功能特性的有效工具,因其無輻射、無創(chuàng)的特點而被廣泛應用于多種神經(jīng)、精神疾病的研究和臨床診斷中,目前在抑郁癥研究上主要集中在腦功能方面。它是可以分析在沒有任何任務或刺激時血氧水平依賴(Blood Oxygen Level-dependent, BOLD)信號發(fā)生的明顯的空間和(或)時間變化,從而推斷人類大腦的功能結構,迄今為止,大量神經(jīng)成像證據(jù)的積累已經(jīng)確定了抑郁癥患者在情緒、獎賞或認知加工相關神經(jīng)回路出現(xiàn)了功能和結構的損傷[8]。最近的研究也表明,默認模式網(wǎng)絡(Default Mode Network, DMN)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(Executive Control Network, ECN)和突顯網(wǎng)絡(Salience Network, SN)是抑郁癥的核心網(wǎng)絡[9]。而肝癌和抑郁癥屬于兩個獨立的疾病譜,目前還沒有肝癌伴抑郁癥的腦功能連接相關的研究,但從以上所述的研究推測肝癌和抑郁癥在rs-fMRI上可能有不同的影像學標記物。以往的研究主要從功能成像的角度解釋了抑郁癥對神經(jīng)活動的影響機制,但是FC從未在肝癌伴抑郁癥中使用。因此,本研究招募了肝癌伴抑郁以及肝癌非抑郁患者,采用rs-fMRI成像方法觀察兩組之間的腦功能連接變化,有助于我們進一步了解肝癌伴抑郁癥的病理生理學特征。

1 資料與方法

1.1病例選擇 采用回顧性研究,分析成都市第七人民醫(yī)院和南充市中心醫(yī)院2020—2021年之間經(jīng)臨床病理確診的肝癌患者48例,同時記錄患者的一般資料及臨床資料。根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)評分,HAMD評分≥8分的為伴有抑郁癥狀,將患者分為兩組,肝癌抑郁組21例,肝癌非抑郁組27例。納入標準:①年齡≥18歲;②經(jīng)病理證實為肝癌患者;③無其他惡性腫瘤患病史。排除標準:①因語言障礙、肢體殘疾或明顯認知障礙而無法完成評估的患者;②有神經(jīng)、精神病史或精神藥物服用史,如抗抑郁治療等。③有腦損傷史或頭顱手術史。

1.2圖像掃描 掃描在GE signal 1.5 T核磁共振掃描儀上進行,該掃描儀配有8通道頭部線圈,總共進行MRI掃描48例。使用常規(guī)MRI掃描,包括軸位T2WI,FLAIR,然后使用EPI-BOLD、3DT1、DTI成像掃描,掃描參數(shù):TR/TE= 2000/30 ms,層厚/層間距=5.0/0.0 mm,矩陣尺寸=64×64,視野=240×240 mm2,采集體素尺寸=3.75×3.75×5 mm3,翻轉(zhuǎn)角度:90°,層數(shù):32層,共掃描140個時間點的全腦圖像。

1.3圖像處理 (1)圖像預處理:rs-fMRI圖像處理使用MATLAB2012及SPM8(Statistical Parametric Mapping; http//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的fMRI功能塊進行處理,具體操作分為:①格式轉(zhuǎn)換;②時間層矯正(Slice Timing);③頭動矯正(Realignment);④空間標準化(Normalization);⑤平滑(Smooth)。(2)功能連接:本研究采用基于種子點的功能網(wǎng)絡分析方法進行肝癌抑郁相關腦區(qū)的功能連接分析。選取一項關于抑郁癥靜息態(tài)腦功能研究的meta分析中提供的MNI空間坐標[10],作為抑郁癥患者的ROI,分別為左側顳上回(Left superior temporal gyrus,STG.L)、左側島葉(Left insula,INS.L)、右側島葉(Right insula,INS.R)、左側顳中回(Left middle temporal gyrus,MTG.L)、右側楔前葉(Right precuneus, PCUN.R)、左側楔前葉(Left precuneus,PCUN.L)、右側殼核(Right putamen,PUT.R)、右側丘腦(Right thalamus,THA.R)、左側丘腦(Left thalamus,THA.L)、右側額上回(Right superior frontal gyrus,SFG.R)、左側額中回(Left middle frontal gyrus,MFG.L)、右側額下回(Right inferior frontal gyrus,IFG.R)、左側頂下小葉(Left inferior parietal lobule,IPG.L)、左側額內(nèi)側回(Left medial frontal gyrus,FGmed.L)、右側額內(nèi)側回(Right medial frontal gyrus,FGmed.R)、右側前扣帶回(Right anterior cingulate cortex,ACC.R)、左側前扣帶回(Left anterior cingulate cortex,ACC.L)、左側小腦(Right cerebellum,Cerebellum.L)、右側小腦(Right cerebellum,Cerebellum.R)、右側海馬(Right hippocampus,PHG.R),見表1。

表1 ROIs名稱及MNI坐標信息

1.4統(tǒng)計學方法 采用Rest軟件進行基于ROI的功能網(wǎng)絡分析方法構建每個被試的功能連接網(wǎng)絡,將頭動信號、全腦平均信號、白質(zhì)信號、腦脊液信號作為協(xié)變量。之后在MATLAB2012平臺通過編程代碼實現(xiàn)兩組間功能網(wǎng)絡的獨立樣本t檢驗分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、教育年限、飲酒、吸煙、能否承擔治療費用、疾病知情情況、治療次數(shù)等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組一般資料及相關量表評分比較

2.2兩組間FC分析結果 相較于肝癌非抑郁組,肝癌抑郁組顯著減弱的功能連接包括:左側島葉-右側前扣帶回(t=-2.278,P=0.03)、左側島葉-右側海馬旁回(t=-2.235,P=0.03)、右側楔前葉-右側額內(nèi)側回(t=-2.194,0.03)、左側額中回-右側額下回(t=-2.580,P=0.01)、左側楔前葉-左側額內(nèi)側回(t=-3.346,P=0.00)、左側楔前葉-右側額內(nèi)側回(t=-3.054、P=0.00)、右側丘腦-右側額內(nèi)側回(t=-2.426、P=0.02)、左側丘腦-右側額下回(t=-2.129、P=0.04)、右側額上回-左側小腦(t=-4.096、P=0.00);肝癌抑郁組顯著增強的功能連接包括:左側頂下小葉-左側小腦(t=2.114,P=0.040),見圖1。

圖1 肝癌抑郁組和非抑郁組功能連接比較 注:淺藍色圓點均表示ROI腦區(qū)(對應中文含義如表1);紅色直線表示兩腦區(qū)功能連接顯著增強;深藍色直線表示兩腦區(qū)功能連接顯著減弱

3 討 論

抑郁癥已逐漸被概念化為一種大規(guī)模大腦網(wǎng)絡紊亂的疾病,特別是在DMN、SN和ECN中,表明這些網(wǎng)絡在介導抑郁癥病理生理機制中起著關鍵作用。本研究采用基于種子點的功能網(wǎng)絡分析方法進行肝癌抑郁相關腦區(qū)的功能連接分析。本研究結果說明肝癌伴抑郁患者中SN、DMN、ECN及邊緣系統(tǒng)之間或內(nèi)部存在功能連接異常。

在本研究中右側楔前葉與右側額內(nèi)側回、左側楔前葉與右側額內(nèi)側回、左側楔前葉與左側額內(nèi)側回之間功能連接降低,也就是DMN內(nèi)部網(wǎng)絡連接性降低,提示這些患者DMN內(nèi)部的功能受損,這種網(wǎng)絡的斷開導致情緒處理的調(diào)節(jié)受損。多項研究也表明抑郁癥患者DMN內(nèi)側前額葉皮質(zhì)和楔前葉連接降低,但在治療后,其連接會增強,并與臨床改善呈正相關[11-14]。但也有不一致的結論,在未治療抑郁癥患者中DMN內(nèi)部連接增強[15],但大多數(shù)研究都支持DMN內(nèi)部連接減低這一結論。額中回也屬于DMN網(wǎng)絡中的一部分,它是抑郁癥患者的重要大腦區(qū)域,額下回屬于ECN網(wǎng)絡中的一部分,本研究顯示左側額中回與右側額下回連接降低。這些發(fā)現(xiàn)可能為抑郁癥的神經(jīng)基礎提供新的見解,對理解肝癌伴抑郁癥的神經(jīng)機制至關重要,對于既往研究不一致的結論也提示我們還需進一步研究及探索。

本項研究中肝癌伴抑郁癥患者中SN島葉與ECN前扣帶回存在功能連接的減弱,用機器學習預測抑郁癥的研究中也發(fā)現(xiàn)右側島葉和右前扣帶回之間功能連接異常是診斷抑郁癥的重要結構之一[16],這與多項研究結構一致[17]。抑郁癥患者中海馬旁回體積也較對側減小,且海馬旁回與扣帶回皮質(zhì)的功能連接性降低[18-19],本研究左側島葉與右側海馬旁回功能連接也降低,這些研究說明島葉、前扣帶回、海馬旁回在抑郁癥的病理生理中具有重要的作用。同時抑郁癥患者的DMN與邊緣情感網(wǎng)絡之間的功能連接減弱[15]。本研究顯示右側丘腦與右側額內(nèi)側回、左側丘腦與右側額下回連接降低。在抑郁癥的認知生物模型中杏仁核、丘腦和海馬在自下而上通路的加工中發(fā)揮重要作用,先前研究顯示杏仁核-皮質(zhì)下區(qū)域-皮質(zhì)區(qū)域是促進抑郁癥發(fā)生的主要通路[20],丘腦通常被描述為在大腦皮層和皮層下結構之間傳遞信息的中繼站,參與消極刺激的偏見處理;Chen 等[21]研究顯示,與健康組相比,抑郁組左側丘腦和左側額內(nèi)側回之間的FC增加,抗抑郁藥的治療效果可能是通過調(diào)節(jié)丘腦皮層回路來實現(xiàn)的,這雖然與本研究結果相矛盾,但也間接提示丘腦與皮質(zhì)區(qū)域功能連接異常也能為早期識別抑郁癥特征標識提供更多的信息。抑郁癥患者小腦和大腦各區(qū)域的外部連接減弱[22],頂下小葉屬于DMN一部分,本研究顯示左側頂下小葉與左側小腦功能連接增加,這與Bezmaternykh等[15]研究結果一致,其可能原因是對抑郁癥期間演變的功能紊亂的一種補償,但這種補償仍需進一步研究驗證。

綜上所述,肝癌伴抑郁患者DMN(楔前葉、海馬及海馬旁回、頂下小葉)、ECN(扣帶回、額內(nèi)側回、額上/中/下回)、感覺運動網(wǎng)絡(小腦)、SN(左側島葉)及丘腦節(jié)點腦區(qū)間存在功能連接減弱表現(xiàn)。而肝癌伴抑郁患者DMN(頂下小葉)與感覺運動網(wǎng)絡(左側小腦)功能連接增強,肝癌抑郁患者功能連接出現(xiàn)功能影像學異常表現(xiàn),這些異常腦區(qū)的變化可能是肝癌抑郁患者潛在的神經(jīng)生物學標志。