免疫抑制劑治療炎癥性腸病的研究進展

雷 媛,杜 凌

(廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科,廣西 柳州 545005)

炎癥性腸病是消化內(nèi)科常見的一種慢性、炎癥性、復發(fā)性腸道疾病,臨床上以克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎最為多見,患者主要表現(xiàn)出腹瀉腹痛、血便等癥狀?，F(xiàn)階段,炎癥性腸病尚無根治的特效藥物,主要以藥物治療、營養(yǎng)支持、手術及護理干預等綜合治療為主,其中免疫抑制劑是目前治療炎癥性腸病的主要用藥之一。有研究[1]指出,采用免疫抑制劑治療炎癥性腸病可有效減輕患者癥狀表現(xiàn),改善機體營養(yǎng)狀態(tài),抑制炎性反應。近年來,免疫抑制劑在臨床上的應用越來越廣泛,且取得了理想的療效,這類藥物可通過抑制淋巴細胞增殖、活化來緩解機體免疫反應,促進病情康復。目前,臨床上用于治療炎癥性腸病的免疫抑制劑主要包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A以及沙利度胺等藥物,這類藥物對炎癥性腸病均具有一定的療效與安全性,具體如下。

1 炎癥性腸病的發(fā)病機制及因素

從目前國內(nèi)外相關研究來看,炎癥性腸病的具體發(fā)病機制尚未完全明確,但已有研究證實腸道微生物因素、腸道上皮屏障以及機體免疫與炎癥性腸病的發(fā)生有關[2-3]。腸道微生物是人體免疫功能的重要組成部分,但是當腸道上皮屏障發(fā)生損傷后,腸道微生態(tài)會發(fā)生失衡,進而誘導炎癥反應,導致炎癥性腸病的發(fā)生。有研究[4]指出,擬桿菌門(Bacteroidetes)可以通過表達多糖A誘導Treg細胞分泌大量的白介素-10(IL-10),進而抑制肝螺桿菌在腸道的定植,引起結(jié)腸炎癥。此外,有研究[5]對比了潰瘍性結(jié)腸炎患者和健康患者腸道微生物發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道微生物中的Bacteroidetes大量丟失,可見Bacteroidetes對炎癥性腸病的發(fā)生具有重要的作用。除了腸道微生物因素和機體免疫功能以外,腸道上皮屏障功能缺陷(IEB)已被證實是參與炎癥性腸病發(fā)生的重要因素[6]。目前,關于IEB與炎癥性腸病發(fā)生的關系主要在于:IEB通透性增加或上皮修復功能減弱后容易出現(xiàn)“腸漏癥”,導致大量有害細菌、食物抗原等進入結(jié)腸組織,進而誘導過度的免疫反應,促進炎癥性腸病的發(fā)生。此外,也有研究[7]表明,腸道上皮細胞的生長增殖、凋亡發(fā)生改變也可能導致IEB的發(fā)生,誘導炎癥性腸炎的發(fā)生發(fā)展。

2 免疫抑制劑治療炎癥性腸病的效果

2.1 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤屬于一種巰嘌呤類藥物,也是最早用于治療炎癥性腸病的免疫抑制劑,目前臨床上已大量的隨機、對照研究證實了硫唑嘌呤對炎癥性腸病的有效性。研究[8]證實,硫唑嘌呤對炎癥性腸病的作用主要是通過抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞的增殖實現(xiàn)的,抑制T/B淋巴細胞生長增殖和活性可以有效降低細胞毒性T細胞和漿細胞的數(shù)量,調(diào)節(jié)機體免疫功能。但是,硫唑嘌呤的用藥安全性仍然存在爭議。有報道[9]顯示,接受硫唑嘌呤治療的炎癥性腸病患者在用藥1個月內(nèi)的不良反應發(fā)生率為43.5%,主要以胃腸道反應、肝功能損傷、骨髓抑制以及感染等為主,其中有將近15%的患者因不良反應不耐受而停藥。過文昊等[10]通過對1994年至2015年浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院的487例炎癥性腸病患者進行回顧性分析指出,硫唑嘌呤相關的不良反應發(fā)生率為24.6%(120例),以骨髓抑制(74例,15.2%)、肝功能損傷(19例,3.9%)、流感樣癥狀(14例,2.9%)為主。

近年來,關于硫唑嘌呤治療炎癥性腸病的相關臨床研究主要集中于與該藥物相關不良反應的影響因素。有研究[11-12]表明,炎癥性腸炎患者應用硫唑嘌呤治療的不良反應與用藥劑量、年齡、TPMT/NUDT15基因多態(tài)性等因素有關,高劑量用藥、年齡越大的患者不良反應發(fā)生率越高,而MUDT15雜合子發(fā)生骨髓抑制的可能性越大。因此,臨床上逐漸嘗試采用硫唑嘌呤聯(lián)合其他藥物進行治療,以期提高炎癥性腸病的治療效果和安全性。一項meta分析研究[13]結(jié)果顯示,硫唑嘌呤聯(lián)合英夫利昔治療炎癥性腸病的效果顯著優(yōu)于硫唑嘌呤單一用藥,更利于患者患者臨床癥狀(RR=1.84,95%CI:1.53～2.20,P<0.001),促進腸道黏膜愈合(RR=2.06,95%CI:1.65～2.62,P<0.001),且不會明顯增加不良反應的發(fā)生率(RR=0.94,95%CI:0.86～1.03,P=0.180)。

2.2 甲氨蝶呤

目前,甲氨蝶呤治療炎癥性腸病主要是針對硫唑嘌呤治療無效或不耐受的患者,也是臨床上硫唑嘌呤維持治療的重要補充藥物。甲氨蝶呤的藥效是通過阻斷DNA合成發(fā)揮作用的,其通過抑制二氫葉酸還原酶活性而導致二氫葉酸無法還原成具有活性的四氫葉酸,從而阻斷一碳基團轉(zhuǎn)移,抑制嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的合成,阻斷DNA合成?；谶@一特性,甲氨蝶呤在臨床上最初主要用于抗腫瘤治療,而且對白血病、卵巢癌、肺癌等惡性腫瘤具有良好的效果。近年來,甲氨蝶呤在自身免疫性疾病中的應用效果逐漸獲得了廣泛的認可,也成為了炎癥性腸病的二線免疫抑制治療選擇。研究[14]證實,每周肌肉注射15mg甲氨蝶呤治療克羅恩病40周后的復發(fā)率為35%,與注射安慰劑患者的40周復發(fā)率61%相比,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在臨床上,甲氨蝶呤治療活動性克羅恩病的推薦用藥劑量為每周25mg,緩解期克羅恩病的推薦用藥劑量為每周15mg。但也有報道[15]指出,每周口服10～15mg的甲氨蝶呤對活動性炎癥性腸病的治療效果并不明顯,這說明甲氨蝶呤治療炎癥性腸病的效果可能與劑量、給藥途徑有關。總之,甲氨蝶呤在臨床上主要針對激素或嘌呤類藥物治療無效的炎癥性腸病患者,雖然可用于長期維持疾病緩解,但治療期間仍需要密切監(jiān)測藥物相關不良反應的發(fā)生情況及患者耐受性。

2.3 環(huán)孢素A

環(huán)孢素A是一種強有力的免疫抑制劑,對重度炎癥性腸病和糖皮質(zhì)激素治療無效的炎癥性腸病具有良好的效果。有資料[16]顯示,靜脈輸注環(huán)孢素A后的藥效較快,短期有效率高達60%～80%,可以減少重度炎癥性腸病患者外科手術治療率。在國外的一項研究中,Sharkey L等[17]學者選取了38例重度炎癥性腸病患者為研究對象,給予4.5～8.35mg/(kg·d)環(huán)孢素A治療后隨訪3.8年,結(jié)果顯示僅有16%的患者接受了外科腸切除術治療,其余84%的患者病情緩解?，F(xiàn)代藥理學研究[18]證實,環(huán)孢素A可以特異性抑制輔助性T淋巴細胞和B淋巴細胞活性,進而抑制IL-2、TNF-γ等炎癥因子水平,減輕局部炎癥反應。李鳳鳴等[19]對29例激素治療無效的重度潰瘍性結(jié)腸炎患者給予環(huán)孢素A治療,結(jié)果顯示,用藥后1周至用藥后12周患者的臨床癥狀及內(nèi)鏡表現(xiàn)均明顯改善(P<0.05),而不良反應方面以肝功能損傷、血壓升高為主。

2.4 沙利度胺

沙利度胺是一種合成谷氨酸衍生物,早期在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐、催眠等方面發(fā)揮了理想的效果,后來該藥物被證實具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎、抗血管生成等作用。有研究[20]指出,沙利度胺可以抑制IFN-γ和IL-12的分泌,刺激IL-4、IL-5生成,進而促使Th1細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化,調(diào)節(jié)機體免疫功能。在臨床上,沙利度胺主要用于青少年和兒童炎癥性腸病的患者,尤其對于激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等常規(guī)藥物治療無效的患者。Lazzerini等[21]對難治性炎癥性腸病兒童予以1.5～2.5mg/(kg·d)沙利度胺和安慰劑治療,結(jié)果顯示,治療4周后兩組臨床表現(xiàn)無顯著性差異,但治療8周后,沙利度胺組患兒的臨床緩解率顯著高于安慰劑組(P<0.05),說明沙利度胺對炎癥性腸病具有顯著的療效,且該藥物藥效較慢,一般在用藥后2～4周起效。但是,沙利度胺的用藥安全性并不理想,這也是限制該藥物臨床應用的主要因素。羅涵青等[22]研究指出,100～200mg/d的沙利度胺對頑固性炎癥性腸病的療效較好,可促進黏膜愈合,但有31%的患者由于不良反應或不耐受而停藥。

3 結(jié)語

免疫抑制劑對炎癥性腸炎的治療具有重要的意義,但由于需要長期用藥治療,因此在治療過程中對藥物的選擇、劑量等需要有深刻的認識和了解,以提高藥物治療的有效性與安全性。除此之外,隨著臨床用藥經(jīng)驗的積累,免疫抑制劑治療炎癥性腸病仍然存在諸多的挑戰(zhàn),如聯(lián)合用藥、治療療程、停藥標準、不良反應的監(jiān)測等,這些均需要積極開展多中心、前瞻性的臨床研究加以證實,為臨床規(guī)范診療提供參考依據(jù)。