巴瑞替尼聯(lián)合甲氨蝶呤治療中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性及安全性研究

高利霞,陳 艷,觀美華,鐘彩鈴,陳真富,陳珊瑚,李葉梅

( 湛江中心人民醫(yī)院,廣東 湛江 524000)

中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是指患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者處于急性活動期,患者關(guān)節(jié)滑膜及周圍組織出現(xiàn)不同程度的水腫,滑膜下結(jié)締組織中存有黏液性病變,且纖維素樣及炎性細胞浸潤[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者患病期間患者疼痛難忍,初期得不到良好的治療,促使疾病進一步延伸,影響患者生存質(zhì)量[2-3]。巴瑞替尼是適用于一種、多種病情抗風(fēng)濕藥,或?qū)ζ渌委熕幬锆熜Р患鸦虿荒褪艿娘L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者[4]?；诖?本文分析巴瑞替尼聯(lián)合甲氨蝶呤治療后中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疼痛程度、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、ACR20、ACR50、ACR70的效果以及治療后藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月～2022年5月期間,在我院風(fēng)濕科門診及住院部經(jīng)傳統(tǒng)的改善病情的慢作用抗風(fēng)濕藥或聯(lián)合生物制劑治療效果差的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者26例。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者符合《2021 ACR指南:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者在巴瑞替尼治療前均接受過足療程、足劑量的一種或多種DMARDs藥物,部分聯(lián)用生物制劑治療,三個月以上,效果不佳。③經(jīng)臨床相關(guān)診斷X線,軟組織腫脹。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重肝腎功能衰竭;②合并對治療藥物存有過敏;③合并中途退出或轉(zhuǎn)院者。

1.2 方法

所有入組患者接受巴瑞替尼(生產(chǎn)廠家:Lilly del Caribe, Inc.2mg進口藥品注冊證號:H20190039;規(guī)格:2mg*28片),每次2mg,每日一次,聯(lián)合甲氨蝶呤(生產(chǎn)廠家:上海上藥信誼藥廠有限公司;國藥準(zhǔn)字H31020644;產(chǎn)品規(guī)格:2.5mg*16片),每次10～15mg,每周一次。連續(xù)用24周。患者在治療后2、8、16、24周返院隨訪觀察相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)應(yīng)用10cm直尺,于各刻度上表明疼痛,讓患者自己在其中選一個符合自己疼痛感受的刻度。通過我院自擬關(guān)節(jié)調(diào)查局量表對患者關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、晨僵時間進行比較,數(shù)值越高說明患者關(guān)節(jié)腫脹及晨僵程度越嚴(yán)重。對入組患者治療后2、8、16、24周疼痛程度、關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、晨僵時間對比。

(2)通過血常規(guī)及肝功能檢驗對入組患者治療2、8、16、24周的白細胞(正常范圍4.0～10.0×109/L)、血紅蛋白(正常范圍男性110～160g/L,女性110～150g/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(正常范圍0～40U/L)、總膽紅素指數(shù)(正常指標(biāo):1.7～17.1μmol/L)進行對比。同時檢測患者治療前后血沉、CRP,RF,抗CCP抗體水平。

(3)根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的ACR20、ACR50、ACR70評估療效。

(4)對兩組藥物治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較,發(fā)生情況通過隨訪調(diào)查了解。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 用藥前后2、8、16、24周關(guān)節(jié)疼痛程度、關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、晨僵時間對比

患者用藥后疼痛程度、關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、晨僵時間均較用藥前有所下降,且隨著治療時間的延長,改善越來越明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1 用藥前后2、8、16、24周疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時間對比分)

2.2 用藥前后2、8、16、24周血常規(guī)、肝功能指標(biāo)對比

用藥后2、8、16、24周的白細胞、血紅蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素指數(shù)與用藥前相比較無明顯變化,差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表2。

表2 用藥前后2、8、16、24周血常規(guī)、肝功能指標(biāo)對比

2.3 用藥前后血沉、CRP、RF、抗CCP抗體對比

用藥后患者血沉、CRP,RF,抗CCP抗體水平均較用藥前明顯下降,與用藥前相比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表3。

表3 用藥前后2、8、16、24周血沉、CRP,RF,抗CCP抗體水平對比

2.4 用藥前后2、8、16、24周ACR20、ACR50、ACR70對比

用藥2、8、16、24周后患者ACR20、ACR50、ACR70、總療效率均較治療前有所升高,用藥前后ACR20、ACR50、ACR70、總療效率相比較結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 用藥前后2、8、16、24周ACR20、ACR50、ACR70對比(n,%)

2.5 用藥前后2、8、16、24周不良反應(yīng)進行對比

用藥前后過敏、紅腫、感染及不良反應(yīng)總發(fā)生率差異不大,組間比較差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表5。

表5 用藥前后2、8、16、24周不良反應(yīng)進行對比(n,%)

3 討論

巴瑞替尼為新型小分子靶向藥物,主要作用于IL-6、IFN-c、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子,直接或間接多靶點抑制大多數(shù)RA的致病因子。巴瑞替尼口服后治療劑量與全身暴露量較高,可迅速吸收是一種口服JAK1/JAK2抑制劑,具有抗炎,免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性的作用[6-7]。甲氨蝶呤是目前臨床針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)用的最常見藥物,通過降低患者血液嘌呤的合成,進而促進阿糖腺苷的釋放抑制炎癥因子的產(chǎn)生,抑制淋巴細胞的增值,起到抗炎效果,但在治療期間低劑量的甲氨蝶呤會對體內(nèi)未成熟的單細胞造成影響,誘導(dǎo)其凋亡,而巴瑞替尼是一種可逆的選擇性酪氨酸蛋白激酶(JAK)1和JAK2抑制劑,AK涉及造血作用、炎癥和免疫功能相關(guān)的細胞因子和生長因子細胞表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞內(nèi)信號的酶,在治療期間促進甲氨蝶呤的抗炎效果,并在信號傳導(dǎo)過程中激活細胞中的基因表達,降低甲氨蝶呤對未成熟細胞的刺激性,減少不良反應(yīng)發(fā)生。本研究結(jié)果顯示:用藥前,患者疼痛程度、關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、晨僵時間評分均超出正常范圍,用藥后,患者疼痛程度、關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、晨僵時間明顯改善,且改善效果與治療時間成正比,與用藥前相比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);巴瑞替尼聯(lián)合甲氨蝶呤治療后血沉、CRP等炎癥指標(biāo)及RF、抗CCP抗體等抗體水平較治療前下降(P<0.05),提示使用該治療方案后類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活動度有明顯改善。用藥后注射部位局部紅腫、藥物過敏及感染情況等不良反應(yīng)和用藥前相比無明顯增加(P>0.05)。

目前控制RA病情的藥物中,傳統(tǒng)的慢作用抗風(fēng)濕藥,起效慢,非靶向治療,且副作用大;生物疾病緩解抗風(fēng)濕藥物(bDMARD)雖為靶向治療,但只能阻斷單個細胞因子的信號傳導(dǎo),且給藥途徑為靜脈或者皮下,對運輸及儲存的要求高,價格高。綜上所述,中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者給予巴瑞替尼聯(lián)合甲氨蝶呤治療,通過甲氨蝶呤抑制細胞的增長,以及巴瑞替尼對免疫細胞及生產(chǎn)因子的轉(zhuǎn)導(dǎo),激活細胞內(nèi)的基因表達,降低關(guān)節(jié)疼痛,改善關(guān)節(jié)腫脹程度、晨僵時間,降低血沉、CRP、RF、抗CCP抗體水平,提升患者關(guān)節(jié)活動性,同時臨床不良反應(yīng)較低,具有一定安全性。