含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥結(jié)核病的研究進(jìn)展

李勇（天津市濱海新區(qū)塘沽傳染病醫(yī)院,天津 300450）

耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）近年來(lái)處于快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，有研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球共新增該病患者50余萬(wàn)例，耐多藥結(jié)核病的臨床防治難度較高，如何做到安全、有效用藥已經(jīng)成為該病臨床治療研究中最為關(guān)鍵的內(nèi)容。貝達(dá)喹啉在2016年獲準(zhǔn)成功進(jìn)入我國(guó)醫(yī)療市場(chǎng)并且被用于臨床治療中，已經(jīng)成為耐多藥結(jié)核病患者提高治療效果的新選擇。由于貝達(dá)喹啉在我國(guó)臨床應(yīng)用的時(shí)間較短，為了進(jìn)一步增強(qiáng)耐多藥結(jié)核病患者的臨床治療效果，則需要繼續(xù)深入研究貝達(dá)喹啉的臨床應(yīng)用整體進(jìn)展。

1 耐多藥結(jié)核病簡(jiǎn)述

耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）是比較特殊的一種結(jié)核病類型，整體治療難度比較大，對(duì)于目前臨床上的常用抗結(jié)核藥物已經(jīng)出現(xiàn)了非常明顯的耐藥性。MDR-TB在全球范圍內(nèi)有規(guī)模龐大的患者群體，總數(shù)可以達(dá)到數(shù)千萬(wàn)人，而且目前仍然保持著每年數(shù)十萬(wàn)的增長(zhǎng)量，嚴(yán)重威脅著患者及其周邊人群的身體健康。目前，全球范圍內(nèi)的MDR-TB防治難度較高，無(wú)論是新發(fā)結(jié)核病或是結(jié)核病復(fù)治患者群體中，都存在一定比例的MDR-TB患者，而且相較于新發(fā)結(jié)核病患者的臨床治療來(lái)說(shuō)，結(jié)核病復(fù)治患者更容易發(fā)展成為MDR-TB[1]。

從整體上來(lái)看，MDR-TB患者往往會(huì)對(duì)一種乃至多種抗結(jié)核藥物存在耐藥性，比如，異煙肼以及利福平等常規(guī)抗結(jié)核藥物。MDR-TB的傳播周期比較長(zhǎng)，傳播力也相對(duì)更強(qiáng)，患者很容易在日常生活中傳染給周圍的家人、同事、朋友等，導(dǎo)致他人體內(nèi)出現(xiàn)結(jié)核病致病菌并最終感染結(jié)核病。而且MDR-TB還存在治療周期長(zhǎng)、治療難度大、治療費(fèi)用高、治療效果不佳、所用藥物可能存在較大的藥物毒性等突出問(wèn)題，而且治愈率要明顯低于普通型結(jié)核病，由此可見(jiàn)，MDR-TB患者的臨床治療難度相對(duì)較高。

我國(guó)屬于MDR-TB患者群體較高的國(guó)家之一，而且我國(guó)的MDR-TB患者的增長(zhǎng)量也位居世界前列。造成這一情況的因素比較多，例如，我國(guó)結(jié)核病患者基數(shù)比較龐大；結(jié)核病患者未能嚴(yán)格按照醫(yī)囑服用抗結(jié)核類藥物；結(jié)核病患者在日常生活中存在嚴(yán)重生活習(xí)慣問(wèn)題，比如，長(zhǎng)期大量吸煙、長(zhǎng)期食用辛辣刺激類生火食物；食用過(guò)多溫?zé)嶙萄a(bǔ)類食物；臨床治療方案不佳；患者存在間斷服用抗結(jié)核類藥物情況等。一旦結(jié)核病患者病情發(fā)展至耐多藥結(jié)核病類型，傳統(tǒng)抗結(jié)核類藥物便失去了原有的作用和效果，這就需要使用效果更加突出的新型抗結(jié)核藥物——貝達(dá)喹啉[2]。

2 貝達(dá)喹啉藥物整體性分析

2.1貝達(dá)喹啉的作用機(jī)制 貝達(dá)喹啉（Bdq）是目前用于MDR-TB患者臨床治療非常有效的藥物之一，屬于二芳基喹啉類藥物。從生物學(xué)角度來(lái)看，Bdq能夠起到抑制分歧桿菌（MTB）ATP合成酶活性的作用，從而降低MTB的活性和再生增殖能力。Bdq可以阻斷分歧桿菌ATP的合成，切斷分歧桿菌中ATP的能量供給，切斷能量供給的通道，這樣便可以起到消滅分歧桿菌的治療作用。而且Bdq的藥物安全性比較高，即便其具有阻斷分歧桿菌ATP的能力，但對(duì)于人體自身的ATP合成酶的作用卻不會(huì)產(chǎn)生任何影響。從目前臨床治療MDR-TB的所有抗結(jié)核藥物來(lái)看，Bdq是唯一一個(gè)從抑制MTB能量代謝角度入手進(jìn)行治療干預(yù)的藥物，這樣便提高了Bdq的臨床應(yīng)用安全性與可靠性，徹底避免了與其他抗結(jié)核藥物出現(xiàn)交叉耐藥的情況[3]。

2.2貝達(dá)喹啉的藥代動(dòng)力學(xué) 從臨床醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，Bdq在用于MDR-TB患者臨床治療過(guò)程中，藥物安全性比較高，而且患者對(duì)于藥物的吸收效果比較好，在患者服用藥物后的5個(gè)小時(shí)，血液內(nèi)Bdq的藥物濃度可以達(dá)到最高值，但如果需要確保血液內(nèi)Bdq的藥物濃度趨于穩(wěn)定，仍然需要再經(jīng)過(guò)兩個(gè)小時(shí)左右的時(shí)間，而且還能夠與血漿蛋白保持極高的結(jié)合率。但需要注意的是，如果將Bdq與利福平等其他同類型藥物共同使用，便有可能降低Bdq的藥物療效[4]。但如果將Bdq與某些具有抗菌、抑菌效果的藥物或者大環(huán)內(nèi)酯類抗生素類藥物共同使用時(shí)，有可能會(huì)增加Bdq在患者血液中的藥物濃度，同時(shí)也會(huì)增加Bdq的臨床應(yīng)用安全風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。Bdq在患者血液中的停留時(shí)間比較長(zhǎng)，這樣便為間歇用藥帶來(lái)了可能性。此外，對(duì)于某些存在腎功能障礙的患者來(lái)說(shuō)，Bdq并不會(huì)對(duì)其造成其他不利影響，這主要是由于Bdq的代謝路徑不經(jīng)過(guò)腎臟組織，而是通過(guò)糞便的途徑進(jìn)行排泄[5]。

2.3貝達(dá)喹啉的耐藥性分析 盡管Bdq是臨床應(yīng)對(duì)耐多藥結(jié)核病治療過(guò)程中的首選藥物，但Bdq也存在一定耐藥性問(wèn)題，如果患者在使用Bdq過(guò)程中出現(xiàn)耐藥情況，則應(yīng)當(dāng)采取停藥進(jìn)行基因檢測(cè)的方式進(jìn)行鑒定，再通過(guò)聯(lián)合用藥的方式，有效解決患者當(dāng)前存在的Bdq耐藥性問(wèn)題。Bdq出現(xiàn)耐藥性問(wèn)題的因素比較多，例如，由于用藥過(guò)程中ATP合成酶出現(xiàn)基因突變情況；Bdq最低抑菌濃度發(fā)生改變；Bdq與氯法齊明在聯(lián)合用藥過(guò)程中存在交叉耐藥情況等多方面因素。因此，在針對(duì)MDR-TB的臨床治療使用Bdq藥物時(shí)，需要注意Bdq的耐藥性問(wèn)題，避免出現(xiàn)不必要的耐藥情況[6]。

2.4貝達(dá)喹啉的藥物相互作用 在臨床上針對(duì)MDR-TB患者使用Bdq進(jìn)行治療時(shí)，可以將Bdq與其他抗結(jié)核類藥物共同使用，這樣有助于提高M(jìn)DR-TB患者結(jié)核病灶的吸收率以及孔洞閉合率，而且在長(zhǎng)期用藥后的實(shí)驗(yàn)室檢查中還可以發(fā)現(xiàn)，患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率也明顯提高。德拉馬尼作為目前治療MDR-TB比較重要的藥物，在聯(lián)合應(yīng)用Bdq時(shí)可以進(jìn)一步提高Bdq的臨床治療效果，還能夠展現(xiàn)出良好的用藥安全性，尤其對(duì)于MDR-TB患者來(lái)說(shuō)藥物作用顯著。但需要注意的是，Bdq在與一些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及其他抗菌、抗病毒類藥物聯(lián)合使用時(shí)，有可能產(chǎn)生不必要的用藥風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用Bdq藥物與其他藥物聯(lián)合用藥時(shí)，需要特別注意這些藥物之間的相互作用性問(wèn)題[7]。

2.5貝達(dá)喹啉的臨床不良反應(yīng) 從臨床醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)報(bào)告中可以看出，Bdq的臨床用藥不良反應(yīng)出現(xiàn)概率比較低，尤其是耐藥性問(wèn)題。但需要注意的是，如果患者在日常服藥過(guò)程中未能嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，出現(xiàn)擅自增減劑量或者私自停藥情況，有可能出現(xiàn)導(dǎo)致Bdq的耐藥性降低的情況。因此，為了確保Bdq的安全性和有效性，需要確保患者能夠在臨床治療過(guò)程中始終保持較高水平的依從性[8]。

但Bdq藥物用于臨床治療MDR-TB時(shí)，患者有可能出現(xiàn)不同程度的頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，但患者不易出現(xiàn)重度不良反應(yīng)情況。部分患者有可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)的情況，但這種不良反應(yīng)有可能是由聯(lián)合用藥引起，比如，Bdq與其他抗生素類藥物共同使用，如：莫西沙星、阿奇霉素等抗生素類藥物以及抗分歧桿菌藥物氯法齊明等相關(guān)藥物。當(dāng)患者出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)情況時(shí)，需要立即停止用藥，排查患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因。為了避免出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，需要在對(duì)MDR-TB提供Bdq藥物治療時(shí)，提前對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的心臟功能檢查，比如，心臟彩超、心電圖檢查等。此外，如果在用藥期間患者出現(xiàn)了QT間期延長(zhǎng)情況，還需要對(duì)其采取電解質(zhì)監(jiān)測(cè)等必要處理措施[9]。

對(duì)于存在中輕度和慢性肝疾病的患者來(lái)說(shuō)，可以無(wú)需調(diào)整Bdq的用藥劑量，但如果患者存在嚴(yán)重的肝功能障礙，則可以視情況調(diào)整劑量并做好隨訪監(jiān)測(cè)。比如，酒精肝或者聯(lián)合應(yīng)用含有肝毒性藥物的MDR-TB患者，如果發(fā)現(xiàn)患者存在比較嚴(yán)重的轉(zhuǎn)氨酶升高或者肝部不良反應(yīng)癥狀時(shí)，就應(yīng)當(dāng)立即停止使用Bdq。如果MDR-TB患者存在較高水平的心臟衰竭發(fā)病概率，患者則無(wú)法使用Bdq進(jìn)行結(jié)核病的治療，否則極易出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常問(wèn)題，進(jìn)而威脅到患者的人身安全[10]。除此之外，在臨床醫(yī)學(xué)上對(duì)MDR-TB患者使用Bdq進(jìn)行治療時(shí)，還需要避免與含有CYP3A4誘導(dǎo)劑類藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥，比如，利福平、依法韋倫等類型藥物進(jìn)而避免可能導(dǎo)致Bdq的療效出現(xiàn)降低的情況。而且還不能與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及唑類抗真菌藥物聯(lián)合用藥，否則會(huì)增加患者出現(xiàn)不良反應(yīng)病癥表現(xiàn)的幾率[11]。

3 貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥結(jié)核病的臨床研究進(jìn)展

Bdq作為目前臨床醫(yī)學(xué)上治療MDR-TB中最為安全、有效的抗結(jié)核類藥物，已經(jīng)表現(xiàn)出了比較突出的應(yīng)用價(jià)值。有臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表示，在對(duì)MDR-TB患者給予Bdq藥物進(jìn)行治療后，患者的體內(nèi)結(jié)核病細(xì)菌負(fù)荷量要明顯低于未使用Bdq藥物治療的患者群體，而且隨著用藥時(shí)間的不斷增加，患者體內(nèi)結(jié)核病致病菌濃度和數(shù)量也有著明顯降低。這充分說(shuō)明，針對(duì)MDR-TB患者群體，Bdq有著比較突出的臨床治療效果，而且起效時(shí)間明顯更短，作用時(shí)間更長(zhǎng)，Bdq治療2個(gè)月的整體效果要優(yōu)于傳統(tǒng)抗結(jié)核病類藥物治療6個(gè)月的整體效果。

在為MDR-TB患者提供Bdq藥物治療方案的同時(shí)，為其提供聯(lián)合PZA的藥物治療方案，可以發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)結(jié)核病細(xì)菌數(shù)量明顯減少，這說(shuō)明Bdq聯(lián)合PZA的藥物治療方案具有比較突出的臨床應(yīng)用效果，Bdq治療方案的殺菌活性更加突出。有臨床醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，采取Bdq聯(lián)合PZA藥物治療方案，患者的短期治愈率明顯提高，尤其是使用Bdq聯(lián)合PZA藥物治療方案2-4個(gè)月的患者整體治療效果要優(yōu)于采用傳統(tǒng)抗結(jié)核病藥物治療6個(gè)月以上的患者群體。除此之外，在Bdq聯(lián)合阿米卡星、PZA等藥物時(shí)，整體治療效果要明顯優(yōu)于單獨(dú)使用阿米卡星聯(lián)合PZA藥物治療方案，而且起效時(shí)間明顯更短。由此可見(jiàn)，在采取傳統(tǒng)藥物治療MDR-TB方案的同時(shí)，聯(lián)合用藥Bdq可以明顯縮短藥物的起效時(shí)間，還可以縮短患者的服藥治療時(shí)間，更利于患者的早日康復(fù)[12]。

在采用Bdq藥物聯(lián)合SQ109方案進(jìn)行MDR-TB治療時(shí)，殺菌效果要明顯優(yōu)于單獨(dú)使用Bdq藥物的治療方案。有臨床醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)表示，聯(lián)合用藥方案的殺菌性可以達(dá)到Bdq單獨(dú)用藥方案的4-8倍，這說(shuō)明Bdq藥物聯(lián)合SQ109方案的協(xié)同殺菌作用更加顯著。除此之外，Bdq聯(lián)合Am-PZA-Mfx-Eto治療方案的整體效果要明顯高于單獨(dú)使用Bdq或者Am-PZA-Mfx-Eto的治療方案，尤其體現(xiàn)在對(duì)患者體內(nèi)結(jié)核分歧桿菌的滅菌效果方面。而且患者在采用Bdq聯(lián)合用藥后的4個(gè)月，MDR-TB復(fù)發(fā)率明顯更低，整體復(fù)發(fā)率與單獨(dú)使用HRZ治療方案6個(gè)月的整體復(fù)發(fā)率相近[8]。

大部分MDR-TB患者在采用Bdq聯(lián)合治療方案時(shí)，均可以表現(xiàn)出比較高的治療藥物耐受性[13-15]。MDR-TB患者的Bdq聯(lián)合用藥治療起效時(shí)間平均值要明顯低于單獨(dú)使用Bdq或者其他抗結(jié)核類藥物，無(wú)論是短期治療或是長(zhǎng)期治療的患者，Bdq聯(lián)合用藥的治療效果均要更加突出，而且MDR-TB患者采用Bdq聯(lián)合用藥，替代部分抗生素類藥物，MDR-TB患者治愈率、復(fù)發(fā)率、病死率以及不良反應(yīng)發(fā)生率均更加理想。MDR-TB患者的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間更短，QT間隔時(shí)間也更加理想，在停藥后的1周左右便可以恢復(fù)。

4 結(jié)語(yǔ)

MDR-TB是目前我國(guó)比較突出的結(jié)核病證型之一，主要是指患者存在嚴(yán)重的多種常規(guī)藥物耐藥性問(wèn)題，比如，異煙肼和利福平等相關(guān)藥物。Bdq作為應(yīng)對(duì)MDR-TB患者臨床治療有效藥物缺失的新型藥物，已經(jīng)在臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐應(yīng)用中展現(xiàn)出了比較突出的效果。在對(duì)MDR-TB患者提供Bdq聯(lián)合用藥治療方案時(shí)，MDRTB患者的不良反應(yīng)出現(xiàn)概率明顯更低，治療有效性和安全性整體水平更高，MDR-TB患者的病死率明顯低于單獨(dú)用藥方案。而且Bdq聯(lián)合用藥方案中的患者的耐受性更突出，不會(huì)對(duì)患者的肝功能造成損傷，但需要注意對(duì)存在嚴(yán)重肝功能障礙患者群體的安全用藥，并且做好患者肝功能、心臟功能的隨訪檢查，避免患者出現(xiàn)肝功能障礙或者嚴(yán)重心律不齊現(xiàn)象。