低T3綜合征是一種機(jī)體生理性保護(hù)反應(yīng)，不是甲狀腺機(jī)能減退

曹艷麗,那開憲（.北京市朝陽區(qū)小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 0003;.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院,北京 0000）

低T3綜合征（LT3）在臨床上十分常見，主要表現(xiàn)為游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平降低，游離甲狀腺素（FT4）水平處于參考值范圍內(nèi)或降低，促甲狀腺激素（TSH）水平一般正常。研究表明，在急重癥或慢性消耗性疾病患者中，約有44%的患者伴有甲狀腺激素水平異常，其中以LT3最為常見，且其與患者的預(yù)后及遠(yuǎn)期生存率密切相關(guān)。在臨床實(shí)踐過程中，筆者發(fā)現(xiàn)有的醫(yī)生將LT3誤當(dāng)做甲減治療，這是十分危險(xiǎn)的，其不僅不能緩解病情，反而還會(huì)導(dǎo)致原發(fā)病加重。正如筆者在某社區(qū)醫(yī)院會(huì)診時(shí)遇到的一個(gè)典型病例。

病例

某患者，女性，68歲，因“反復(fù)胸悶、胸憋、氣短、心悸2年余，再發(fā)1周”于2021年6月9日入某社區(qū)醫(yī)院住院治療。5年前，該患者因心前區(qū)疼痛、伴氣短到某醫(yī)院急診科就診，診斷為急性前壁心肌梗死，醫(yī)生在其病變血管內(nèi)放置了一個(gè)支架，術(shù)后一直按正規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防治療。兩年前，該患者因勞累后感到胸悶、胸憋、氣短、心悸到某大醫(yī)院就診，診斷為急性心力衰竭住院治療。經(jīng)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管等措施治療后，心力衰竭得以控制。住院期間，做冠狀動(dòng)脈造影術(shù)顯示：支架通暢，左前降支中段及右冠狀動(dòng)脈中段狹窄60%-70%，未進(jìn)行干預(yù)。醫(yī)生對(duì)其仍按冠心病二級(jí)預(yù)防長期治療。在此之后，患者常常在勞累、感染及情緒誘因下發(fā)生胸悶、胸憋、氣短、心悸等不適，多次到醫(yī)院就診，診斷為心功能不全。按心功能不全治療后病情得以控制，但在勞累、感染等因素下心功能不全仍常反復(fù)發(fā)作。患者曾經(jīng)做心臟超聲心動(dòng)圖顯示LVEF呈進(jìn)行性下降，LVEF61%→55%→48%。一直服用地高辛、依姆多、雙氫克尿塞、安體舒通及萬爽力控制心力衰竭。半年來患者多次尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白+-++，肝腎功能均正常，在常規(guī)門診隨訪，做24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測診斷為原發(fā)性高血壓，醫(yī)生給予科素亞治療，血壓得以控制。一周前因發(fā)熱、咳嗽、咳痰伴心悸、氣短、胸憋、胸悶來社區(qū)醫(yī)院就診，入院查體，血常規(guī)顯示白血球高，拍胸片提示右下肺炎，NTpro-BNP1800pg/ml，以肺炎、心力衰竭住院?；颊叻裾J(rèn)腦血管病、腎炎、糖尿病、慢性氣管炎、肝炎、結(jié)核等病史，否認(rèn)藥物過敏史及冠心病家族史。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC13.98×109/L，N78.4%，余項(xiàng)正常。心肌酶譜、血脂、肝腎功能及電解質(zhì)均正常。甲狀腺功能：FT32.3pmol/L↓（參考值3.5-6.5pmol/L），F(xiàn)T421.6pmol/L（參考值11.5-22.7pmol/L），TSH2.642μIU/mL（參考值，女，非妊娠0.55-4.78pmol/L），甲狀腺球蛋白抗體（aTG）＜15IU/mL（參考值0-40IU/mL），抗甲狀腺過氧化酶抗體（aTPO）＜28IU/mL（參考值0-60IU/mL）。甲狀腺超聲顯示雙側(cè)可見黃豆大小甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)個(gè)，邊緣清楚，無血流、無鈣化。做心臟超聲心動(dòng)圖提示左心房大，室間隔1.14mm，左室舒張末內(nèi)徑58mm，LVEF49%。心電圖顯示竇性心律，心率78次/分，V1-V4導(dǎo)聯(lián)陳舊性Q波伴ST-T缺血性改變，下壁導(dǎo)聯(lián)ST-T缺血性改變。入院后患者經(jīng)消炎、祛痰、吸氧、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管、服用優(yōu)甲樂等措施治療，兩周后心力衰竭、感染得以控制，但是患者一直感到胸悶、氣短、乏力，活動(dòng)后明顯。

因患者治療效果差，社區(qū)醫(yī)生請(qǐng)筆者會(huì)診。在細(xì)致檢查了患者并看了一系列檢查結(jié)果之后，筆者判斷該患者所患疾病是缺血性心臟病，慢性心功能不全失代償，射血分?jǐn)?shù)輕度降低心力衰竭，在肺部感染基礎(chǔ)上誘發(fā)慢性心功能失代償。從化驗(yàn)報(bào)告看，該患者沒有甲狀腺功能減低，屬低T3綜合征。低T3綜合征并非甲狀腺本身病變，而是因炎癥、營養(yǎng)不良、心功能不全、腎功能不全、惡性腫瘤、糖尿病、肝臟疾病等全身疾病以及藥物等因素導(dǎo)致患者循環(huán)甲狀腺激素水平減低，是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)。治療主要針對(duì)原發(fā)疾病治療，禁忌服用優(yōu)甲樂。社區(qū)醫(yī)生表示，他們見過某些上級(jí)醫(yī)院的醫(yī)生將低T3綜合征按照甲狀腺功能低下治療，給予患者服用優(yōu)甲樂。對(duì)此，筆者指出，目前對(duì)于低T3綜合征是否使用優(yōu)甲樂是有爭議的，少部分人認(rèn)為對(duì)于低T3綜合征患者，由于疾病本身T3水平低下，給予小劑量優(yōu)甲樂對(duì)疾病恢復(fù)有益。但這些研究報(bào)道僅限于原發(fā)的心肺疾病，缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)，尚需多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究加以印證。目前建議甲狀腺激素替代治療都不應(yīng)被推薦應(yīng)用于低T3綜合征的治療。該患者屬于射血分?jǐn)?shù)輕度降低心力衰竭，而且是竇性心律，筆者不主張其服用地高辛，而應(yīng)服用β受體阻滯劑控制心室率，β受體阻滯劑對(duì)改善心功能、改善預(yù)后及降低心臟性猝死有明顯效果?；颊咴诜玫馗咝燎闆r下心率78次/分，筆者建議選用富馬酸比索洛爾，并以6.25mg/bid開始服用，注意血壓及心率變化，心率以靜息狀態(tài)下60次/分為宜，血壓以＞100/60mmHg為標(biāo)準(zhǔn)，以這兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整富馬酸比索洛爾劑量。此外，筆者還建議以達(dá)格列凈替代科素亞，達(dá)格列凈可改善心功能、腎功能，而且還能夠減少尿蛋白、減輕體重、降低血壓。最后，筆者特別強(qiáng)調(diào)，患者目前炎癥及心功能得以控制，應(yīng)鼓勵(lì)患者每天保持適量下地行走，最好以六分鐘步行試驗(yàn)指導(dǎo)患者活動(dòng)量。社區(qū)醫(yī)院醫(yī)生按照筆者的建議給予患者治療，三個(gè)月后，該患者心功能得以改善，每日?qǐng)?jiān)持活動(dòng)，未再發(fā)生胸悶、氣短、心悸等心功能不全癥狀。

教訓(xùn)

①低T3綜合征并非甲狀腺本身病變，不能當(dāng)成甲減治療，應(yīng)針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行治療。

②國內(nèi)外更新急慢性心衰診療指南，LVEF在41%-49%被定義為射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（HFmrEF）。對(duì)于HFmrEF或LVEF為41%-49%的患者，應(yīng)首先根據(jù)需要選擇SGLT-2抑制劑（2a，B-R）和利尿劑進(jìn)行治療。SGLT-2抑制劑除了具有降糖作用外，還具有降壓、減體重、降尿酸、降血脂及改善心腎功能作用。

③近些年來，地高辛臨床應(yīng)用范圍與以往比較更嚴(yán)格。在《洋地黃類藥物臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)2019》中對(duì)洋地黃類藥物的臨床應(yīng)用給出了推薦：心力衰竭：應(yīng)用了利尿劑、ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑后，仍持續(xù)有癥狀的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（Ⅱa，B）；心衰癥狀嚴(yán)重的HFrEF患者可考慮使用地高辛降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B）。心力衰竭伴房顫：地高辛可用于房顫患者的心室率控制（Ⅰ，B）。

什么是低T3綜合征，如何診斷

低T3綜合征指的是既往無甲狀腺基礎(chǔ)疾病的患者，由于一些嚴(yán)重的全身性疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、營養(yǎng)不良、感染性疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、糖尿病等）、手術(shù)、應(yīng)激狀態(tài)、藥物等因素致使下丘腦-垂體甲狀腺軸功能紊亂，導(dǎo)致血液循環(huán)中甲狀腺激素水平發(fā)生異常改變，這種改變主要表現(xiàn)為患者的血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）降低，和（或）三碘甲狀腺原氨酸（T3）降低，游離甲狀腺素（FT4）和甲狀腺素（T4）正?；蚱停偌谞钕偌に兀═SH）正常，且臨床上無甲狀腺功能減退表現(xiàn)的一組綜合征。據(jù)報(bào)道，在嚴(yán)重急性非甲狀腺疾病中，低T3綜合征的發(fā)病率為32.6%，而在嚴(yán)重慢性非甲狀腺疾病中，其發(fā)病率為20.6%，比率都比較高。低T3綜合征的診斷主要根據(jù)原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查及甲狀腺激素變化的動(dòng)態(tài)觀察來確定。若患者存在嚴(yán)重的消耗性疾病（如惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、重度營養(yǎng)不良、肝硬化、腎功能不全、嚴(yán)重創(chuàng)傷及大手術(shù)等），血清TT3、FT3降低，血清rT3升高，血清TT4、FT4及TSH正?；蚵缘?，同時(shí)排除原發(fā)性或繼發(fā)性甲減后，即可診斷為低T3綜合征。

低T3綜合征診斷的臨床意義

臨床研究顯示，低T3綜合征與各種危重癥關(guān)系密切，如腦外傷、嚴(yán)重腎疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、嚴(yán)重創(chuàng)傷及大手術(shù)等，由于這些疾病致使T4在末梢組織轉(zhuǎn)化成T3的酶活性受到抑制，T4轉(zhuǎn)換T3減少，反T3（rT3）升高，這種轉(zhuǎn)換異常有利于減少重癥患者能量代謝，防止消耗增多，是一種機(jī)體生理性保護(hù)反應(yīng)。在原發(fā)疾病治療緩解后，甲狀腺功能可以恢復(fù)。如果患者病情加重，進(jìn)一步發(fā)展可形成低T4綜合征，低T4綜合征致死率高。如果把這種情況誤當(dāng)成“甲減”而給予甲狀腺激素替代治療，反而會(huì)適得其反，致使病情加重。低T3綜合征診斷具有評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的價(jià)值，對(duì)治療效果和預(yù)后判斷具有一定的臨床意義。低T3綜合征患者的預(yù)后主要取決于原發(fā)病，低T3是預(yù)后不良的信號(hào)，若同時(shí)伴有T4降低，則患者預(yù)后更差，病死率甚高。故臨床上，醫(yī)生可以通過對(duì)重癥病人監(jiān)測甲功水平來協(xié)助判斷患者的治療效果及預(yù)后。

低T3綜合征發(fā)病機(jī)制

低T3綜合征發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，可能與以下機(jī)制有關(guān)：①下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）異常：正常甲狀腺功能的維持主要由HPT軸調(diào)節(jié)，HPT軸由經(jīng)典的內(nèi)分泌反饋環(huán)控制，維持甲狀腺素分泌的相對(duì)恒定。生理情況下，機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素（TRH），TRH調(diào)節(jié)腺垂體促甲狀腺激素（TSH）的生成，而TSH則刺激甲狀腺細(xì)胞分泌T4和T3，T3、T4可反饋抑制TRH、TSH分泌。一般來講，嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克及膿毒血癥、長期禁食等各種危重病因會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而導(dǎo)致HPT軸的變化，抑制TSH釋放，使TT4生成減少，同時(shí)干擾甲狀腺素與甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）結(jié)合，抑制TT4向TT3的轉(zhuǎn)化，使T4轉(zhuǎn)化為無活性的rT3，引起低T3綜合征。②5'脫碘酶活性抑制：甲狀腺作為內(nèi)源性T4的唯一來源，以20∶1的比值分泌T4與T3。20%的T3來自于甲狀腺分泌，80%的T3由外周T4轉(zhuǎn)換而成。T4經(jīng)5'脫碘酶脫碘生成T3，經(jīng)5'脫碘酶脫碘生成rT3，機(jī)體根據(jù)需要將T4轉(zhuǎn)化為T3。因甲狀腺素的生理作用基本由T3發(fā)揮，而T4轉(zhuǎn)化成rT3則活性基本消失，故5'脫碘酶成為了機(jī)體對(duì)代謝調(diào)控的重要調(diào)控點(diǎn)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重全身性疾病如嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、重度營養(yǎng)不良、重要臟器功能衰竭等，白細(xì)胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）等各種炎性因子大量分泌，使5'脫碘酶活性受到抑制，導(dǎo)致T3生成減少。③細(xì)胞因子的參與：IL-1、TNF-α及IL-6等細(xì)胞因子過多分泌與低T3綜合征密切相關(guān)，不僅使5'脫碘酶活性受到抑制，導(dǎo)致T3生成減少，且大量失控的炎癥介質(zhì)會(huì)使機(jī)體T3消耗過多。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，炎癥相關(guān)因子能夠以垂體為作用點(diǎn)抑制HPT軸，導(dǎo)致TSH分泌節(jié)律紊亂或者分泌量減少，從而引起甲狀腺功能異常。④硒缺乏：硒元素作為一種微量元素，主要參與1型脫碘酶（D1）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的作用。硒水平降低會(huì)減弱機(jī)體抵御自由基氧化損傷的能力，損傷甲狀腺細(xì)胞。此外，硒元素以硒蛋白的形式存在于1型脫碘酶的活性中心，是碘的接受者，硒缺乏會(huì)導(dǎo)致T4向T3轉(zhuǎn)化減少。⑤年齡：有研究顯示，高齡患者更容易發(fā)生低T3綜合征。隨著年齡增長，機(jī)體甲狀腺組織會(huì)萎縮，機(jī)體甲狀腺素受體的敏感性也下降，故在各種疾病、創(chuàng)傷等情況下更易發(fā)生低T3綜合征。⑥甲狀腺激素結(jié)合蛋白的改變：T3和T4釋放入血后，以兩種形式在血液中運(yùn)輸，即與血液中蛋白質(zhì)結(jié)合和呈游離狀態(tài)，兩者之間可互相轉(zhuǎn)變，保持動(dòng)態(tài)平衡，以滿足機(jī)體需要。血漿白蛋白能與多種化合物結(jié)合，其中包括脂肪酸，后者能替代甲狀腺激素而與甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG）結(jié)合。低T3綜合征患者血漿白蛋白降低，故脂肪酸對(duì)T3、T4的競爭力增加。此外，重癥疾病時(shí)的應(yīng)激狀態(tài)會(huì)抑制肝產(chǎn)生TBG，影響甲狀腺激素與TBG的結(jié)合，使甲狀腺激素濃度下降。

低T3綜合征與甲減如何鑒別

低T3綜合征患者主要是T3降低，rT3升高，T4大多正常（注：危重病人T4也可能降低），TSH正?；蚵缘汀６l(fā)性甲減患者盡管T3、T4也降低，但rT3正常，TSH往往顯著升高，兩種病癥可由此鑒別。判斷原發(fā)性甲減最敏感的指標(biāo)是TSH，通常是明顯增高，而低T3綜合征時(shí)TSH被抑制，但當(dāng)TSH正?；蜉p度增高時(shí)，則要根據(jù)具體病情判斷。臨床上只有極少數(shù)低T3綜合征患者TSH在正常水平以上，且甲減患者T4比T3下降發(fā)生早且下降幅度大，而低T3綜合征時(shí)T4與T3變化的規(guī)律與甲減恰好相反。倘若患者在甲減的基礎(chǔ)上同時(shí)合并心衰、肝腎功能不全、急性腎上腺皮質(zhì)功能減退、糖尿病酮癥酸中毒等嚴(yán)重疾病，而不及時(shí)治療甲減，將造成嚴(yán)重后果。另一方面，將低T3綜合征誤診為甲減而給予甲狀腺激素治療又會(huì)導(dǎo)致疾病的惡化甚至死亡。

低T3綜合征與繼發(fā)性甲減的鑒別

對(duì)低T3綜合征與繼發(fā)性甲減的鑒別十分重要，因?yàn)閷?duì)這兩種疾病所采用的治療方法截然不同。繼發(fā)性甲減系由垂體病變引起，此類患者往往有多種垂體內(nèi)分泌細(xì)胞受損，故除了TSH降低之外，還有腦垂體的其他相關(guān)激素發(fā)生變化，如促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促性腺激素（卵泡刺激素FSH、黃體生成激素LH）等分泌減少，此外，血、尿皮質(zhì)醇水平也相應(yīng)降低，MRI檢查可有垂體腫瘤、壞死、空泡蝶鞍綜合征等異常發(fā)現(xiàn)；而低T3綜合征患者血皮質(zhì)醇水平正?；蛏?，而促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及促性腺激素（FSH、LH）均正常，更重要的是患者反T3（rT3）顯著升高，腦垂體MRI檢查則報(bào)告正常，此外，患者還有原發(fā)疾病的臨床癥狀，這些均有助于二者的鑒別。

低T3綜合征是否需要甲狀腺激素治療

低T3綜合征患者是否需要甲狀腺激素治療至今仍是一個(gè)有爭議的話題。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，低T3綜合征是危重疾病狀態(tài)下機(jī)體代償性降低能耗的一種保護(hù)性機(jī)制。對(duì)于低T3綜合征，關(guān)鍵是治療原發(fā)病，而不主張用甲狀腺激素替代治療。因?yàn)榈蚑3血癥是患者對(duì)惡劣生存環(huán)境的適應(yīng)性變化，有利于機(jī)體通過減慢代謝、節(jié)約能耗而渡過危機(jī)。如果人為補(bǔ)充甲狀腺激素，提高機(jī)體的代謝率，可能會(huì)破壞這種適應(yīng)性變化，反而對(duì)機(jī)體不利。隨著原發(fā)病的好轉(zhuǎn)，甲狀腺素一般可恢復(fù)。少數(shù)學(xué)者認(rèn)為，低T3綜合征可能是嚴(yán)重疾病損傷性結(jié)果，是重癥患者不良預(yù)后的預(yù)測因子。不少證據(jù)提示改善低T3狀態(tài)可有效改善患者的預(yù)后。應(yīng)用甲狀腺素片可以改善預(yù)后，認(rèn)為危重癥患者細(xì)胞核T3受體增多，集聚更多的T3以滿足機(jī)體代謝需要，造成血中T3水平下降，實(shí)際是T3相對(duì)不足的表現(xiàn)，應(yīng)該進(jìn)行補(bǔ)充甲狀腺激素的治療。由于相關(guān)研究報(bào)道的臨床數(shù)據(jù)仍有限、不夠全面，因此，對(duì)于低T3綜合征，關(guān)鍵是治療原發(fā)病，而不主張用甲狀腺激素替代治療。