玉屏風顆粒聯(lián)合潑尼松和環(huán)孢素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床研究

韋銀霞，廖家賢，蒙如慶，韋廣萍，周善昌

1.河池市中醫(yī)醫(yī)院 腎內(nèi)科，廣西 河池 547000

2.河池市中醫(yī)醫(yī)院 泌尿外科，廣西 河池 547000

膜性腎病是一種以足細胞損傷、腎小球濾過屏障功能的破壞以及腎小球基底膜上皮下免疫復合物彌漫性沉積伴基底膜彌漫增厚為主要病理特征的腎小球疾病，是腎病綜合征的主要病理類型[1]。特發(fā)性膜性腎病是膜性腎病中最常見的亞型，屬于腎臟特異性自身免疫病，患者發(fā)病期間有血尿、蛋白尿、水腫等。隨著病情的進展，患者會出現(xiàn)慢性腎功能減退，甚至進行腎衰竭等腎病終末期階段[2]。西醫(yī)對于特發(fā)性膜性腎病主要以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑類藥物治療，可發(fā)揮抗炎、清除自身免疫復合物沉積、調(diào)節(jié)免疫功能的作用，但長期應用激素類藥物及免疫抑制劑也會引起耐藥性和安全性問題[3]。中醫(yī)將特發(fā)性膜性腎病歸屬于“水腫”“尿濁”“虛勞”“膏淋”等病證范疇，病機在于年老體衰、勞役過度導致的脾腎不足、氣血虧虛，濕熱痰毒內(nèi)蘊，水運不利而發(fā)病，中醫(yī)治療應從補脾益腎、益氣固表等方面入手[4-5]。玉屏風顆粒為經(jīng)典的中藥制劑，為良好的補益劑，具有益氣、固表功效[6]。為此，本文以特發(fā)性膜性腎病患者為研究對象，采用玉屏風顆粒聯(lián)合激素加環(huán)孢素治療，評估對患者治療效果，并探討對輔助T 型17 細胞（Th17）/調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg）免疫平衡的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河池市中醫(yī)醫(yī)院2020 年3 月—2022 年7月收治的90 例特發(fā)性膜性腎病患者為研究對象，其中男46 例，女44 例；年齡18～75 歲，平均年齡（55.13±11.05）歲；病程2～12 個月，平均病程（8.60±2.35）個月；體質(zhì)量39～87 kg，平均體質(zhì)量（64.07±12.90）kg；基礎疾?。焊哐獕?0 例、糖尿病11 例、高血脂9 例。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會審查批準（批件號2020 倫審字001 號）。

納入標準：（1）符合《特發(fā)性膜性腎病的診斷及治療規(guī)范》中診斷標準[7]；（2）患者血清白蛋白＜30 g/L，24 h 尿蛋白定量＞3.5 g/24 h；（3）患者中醫(yī)辨證分型為脾腎氣虛型，癥見浮腫、小便不利、疲乏無力、舌淡苔白等；（4）患者對玉屏風顆粒、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等治療藥物無過敏反應；（5）患者入組前對主要治療方案知悉并自愿參與。

排除標準：（1）非IgM 腎病患者；（2）合并其他腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病患者；（3）伴有全身炎癥感染性疾病患者；（4）妊娠、哺乳期婦女及精神疾病等特殊人群患者。

1.2 藥物

醋酸潑尼松片由浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mg/片，產(chǎn)品批號20011406、21032510、22 050716；環(huán)孢素膠囊由杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg/粒，產(chǎn)品批號200120、210219、220418；玉屏風顆粒由國藥集團廣東環(huán)球制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 g/粒，生產(chǎn)批號200117、210925、220716。

1.3 分組及治療方法

采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組各45 例。其中對照組男21 例，女24 例；年齡18～75 歲，平均年齡（56.14±10.84）歲；病程4～12 個月，平均病程（8.23±2.92）個月；體質(zhì)量41～87 kg，平均體質(zhì)量（64.91±11.08）kg；基礎疾?。焊哐獕? 例、糖尿病6 例、高血脂5 例；治療組男25 例，女20 例；年齡18～75 歲，平均年齡（54.11±9.98）歲；病程4～12 個月，平均病程（8.97±2.95）個月；體質(zhì)量39～85 kg，平均體質(zhì)量（63.23±10.24）kg；基礎疾?。焊哐獕? 例、糖尿病5 例、高血脂4 例。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

對照組口服醋酸潑尼松片，起始劑量為1 mg/(kg?d)，共服用4 周，此后每周減量10 mg 維持；同時口服環(huán)孢素膠囊，劑量為3～5 mg/(kg?d)，1 次/12 h，服藥期間監(jiān)測并維持其血藥濃度谷值為100～200 ng/mL。治療組在對照組方案基礎上口服玉屏風顆粒，5 g/次，3 次/d。兩組患者連續(xù)治療3 個月。

1.4 療效評價標準

參照《特發(fā)性膜性腎病KIDIGO 指南》[8]制定療效標準。完全緩解（CR）：24 h 尿蛋白定量＜0.3 g/24 h，血清白蛋白≥30 g/L，且血肌酐正常；部分緩解（PR）：0.3 g/24 h≤24 h 尿蛋白定量＜3.5 g/24 h，且尿蛋白下降超過基礎值的50%，血清白蛋白達到正常值范圍或較之前改善，以及血肌酐穩(wěn)定（血肌酐較基線水平上升＜20%）；未緩解（NR）：24 h 尿蛋白定量＞3.5 g/24 h，且下降幅度小于基線水平的50%，血清白蛋白＜25 g/L。

總有效率＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1中醫(yī)證候積分 評估患者治療前后的主要中醫(yī)證候通身浮腫、小便不利、疲乏無力、舌淡苔白，根據(jù)癥候程度以四級評分法記為0、2、4、6 分，分值越低患者的癥候程度越輕[9]。

1.5.2腎功能指標 在開始治療前、療程結(jié)束后采集患者空腹靜脈血3 mL，以Stuart FC5 型實驗室高速離心機（長沙湘士離心機有限公式）離心，轉(zhuǎn)速8 000 r/min、離心半徑5 cm、離心15 min 得到血清上清液標本，以日本日立公司7600-020 型自動化分析儀，酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者的腎功能指標包括血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、血清白蛋白（Alb）。收集患者治療前后的24 h 內(nèi)尿液，采用免疫比濁法檢測患者的24 h 尿蛋白定量（24 h UP）水平，試劑盒均購于北京九強生物技術(shù)有限公司。

1.5.3Th17/Treg 免疫平衡指標 血清上清液樣本采用FITC-Annexin V 型熒光流式細胞儀（杭州譜鐳光電技術(shù)公司）檢測患者Th17、Treg，并計算Th17/Treg 值，試劑盒由美國GENMED 生物技術(shù)公司提供，將10 μL Th17、Treg 試劑加入至指標管中，之后在檢測管中加入抗凝血100 μL，并設立同型對照管，振蕩均勻后，在避光室溫下進行孵育，孵育20 min。將2 mL 溶血素加入，振蕩均勻后在避光室溫下進行孵育，孵育30 min，之后離心15 min，將上清液棄除后加入2 mL 磷酸鹽緩沖液，再次離心15 min，上清液棄除加入300 μL 磷酸鹽緩沖液混合均勻，然后以流式細胞儀進行檢測。

1.6 不良反應觀察

記錄比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床有效率為91.11%，明顯高于對照組（73.33%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分均有降低（P＜0.05），且治療組通身浮腫、小便不利、疲乏無力、舌淡苔白積分均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較（）Table 2 Comparison on TCM symptom scores between two groups ()

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較（）Table 2 Comparison on TCM symptom scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組腎功能指標比較

治療后，兩組患者24 h UP、BUN、Scr 低于治療前，而Alb 高于治療前（P＜0.05），且治療組腎功能指標明顯好于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腎功能指標比較（）Table 3 Comparison on renal function indexes between two groups ()

表3 兩組腎功能指標比較（）Table 3 Comparison on renal function indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組Th17/Treg 免疫平衡指標比較

治療后，兩組Th17、Th17/Treg 低于治療前，而Treg 高于治療前（P＜0.05），且治療組患者上述免疫指標均明顯好于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組Th17/Treg 免疫平衡指標比較（）Table 4 Comparison on Th17/Treg immune balance indexes between two groups ()

表4 兩組Th17/Treg 免疫平衡指標比較（）Table 4 Comparison on Th17/Treg immune balance indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應比較

治療組和對照組不良反應發(fā)生率為13.33%和8.89%，差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 兩組不良反應比較Table 5 Comparison on adverse reaction between two groups

3 討論

特發(fā)性膜性腎病是由自身免疫損傷介導的，主要表現(xiàn)為腎小球毛細血管基底膜彌漫性增厚，以及患者的補體、毛細血管彌漫顆粒樣沉積為病理特征的腎臟功能性疾病。目前，對于特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機制尚未完全明確，現(xiàn)有的研究表明該病的發(fā)生與炎癥性感染、系統(tǒng)性自身免疫疾病、基礎疾病、藥物因素等有密切關聯(lián)[10]。特發(fā)性膜性腎病發(fā)病期間以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫為主要癥狀表現(xiàn)，并呈現(xiàn)反復性發(fā)作和持續(xù)進展惡化。西醫(yī)治療以糖皮質(zhì)激素配合環(huán)孢素為主，其中糖皮質(zhì)激素可以發(fā)揮強大的抗炎作用，對抗免疫炎癥反應，并能降低醛固酮、抗利尿激素水平，降低腎小球基底膜的通透性而減少尿蛋白排出，環(huán)孢素作為免疫抑制劑可調(diào)節(jié)特發(fā)性膜性腎病患者機體的免疫功能紊亂狀態(tài)，抑制自身的免疫性損傷，降低炎癥反應對腎臟功能的損傷[11]。本文中對照組以糖皮質(zhì)激素加環(huán)孢素，總有效率為73.33%，表明該法具備一定的效果，但療效有提升的空間。

中醫(yī)將特發(fā)性膜性腎病歸屬于“水腫”“尿濁”“虛勞”“膏淋”等病證范疇，是由于患者的年老體衰、勞役過度而導致的自身脾腎不足、氣血虧虛、血運不利，進而導致患者的濕熱痰毒內(nèi)蘊，三焦及膀胱氣化失司，水液代謝失布，水運不利而發(fā)病，該病的核心病機在于脾腎氣虛、濕熱瘀阻[12]。通過中醫(yī)的辨證分析，該病的治療應從補脾益腎、益氣固表等方面入手，玉屏風顆粒為經(jīng)典的中藥制劑，為良好的補益劑，具有益氣、固表的功效[13-14]。本文中治療組增加玉屏風顆粒治療，患者臨床療效有顯著的提升，表明玉屏風顆粒對于特發(fā)性膜性腎病有良好的治療效果。這是因為玉屏風顆粒方劑組成出自中醫(yī)典籍《丹溪心法》中[15]，由黃芪、防風、白術(shù)等中藥材組成，能夠補脾益腎、扶正祛邪，主治肺脾氣虛，肌表不固等[16]。因此，治療組中通過玉屏風顆粒與激素加環(huán)孢素的中西醫(yī)聯(lián)合治療干預，從西醫(yī)治標中醫(yī)治本的角度發(fā)揮協(xié)同增效、標本兼治的效果，進而顯著提升特發(fā)性膜性腎病患者的治療效果，患者的主要中醫(yī)癥候包括通身浮腫、小便不利、疲乏無力、舌淡苔白均有顯著的改善。

特發(fā)性膜性腎病患者病情進展過程中伴隨著腎功能指標的異常，其中24 h UP、BUN、Scr 呈現(xiàn)異常升高，Alb 為低表達。而在治療后治療組患者的24 h UP、BUN、Scr 低于對照組，Alb 高于對照組，表明玉屏風顆粒的聯(lián)合應用能夠改善患者各項腎功能指標，經(jīng)現(xiàn)代藥理學研究表達，玉屏風顆粒中白術(shù)活性成分如蒼術(shù)酮和白術(shù)總多糖等具有抗凝、利尿、抗炎等藥理活性，有助于患者腎功能的修復[17]。Th17、Treg 是機體重要的免疫調(diào)節(jié)因子，Th17/Treg維持動態(tài)平衡狀態(tài)對于機體免疫調(diào)節(jié)、抗排斥反應、炎癥反應等方面發(fā)揮重要作用[18]。Th17 細胞能夠分泌多種促炎因子，能夠與腎臟組織的內(nèi)皮細胞、上皮細胞、造血細胞等結(jié)合產(chǎn)生炎癥趨化作用，并能聚集單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等發(fā)生炎癥反應而導致組織損傷[19]。Treg 細胞通常在T 細胞介導的免疫應答中發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用，能夠抑制CD4＋T 細胞的增殖分化過程，另外Treg 可以抑制抗原呈遞細胞對Th 細胞的活化過程，減少B 淋巴細胞產(chǎn)生的自身抗體，從而減輕機體組織中的免疫復合物介導的損傷[18]。在特發(fā)性膜性腎病患者中Th17/Treg免疫平衡態(tài)被打破，Th17 呈現(xiàn)高表達，Treg 為低表達，兩者間相互牽制功能減弱，使得Th17 占據(jù)優(yōu)勢比例，使得機體炎癥反應、自身免疫反應加劇而導致特發(fā)性膜性腎病發(fā)生[18-19]。本文治療組治療后的Th17、Th17/Treg 低于對照組，Treg 高于對照組，表明玉屏風顆粒的應用能夠調(diào)節(jié)機體的Th17/Treg 免疫平衡態(tài)，可能與玉屏風顆粒中防風中萜類成分具有抗菌、解熱鎮(zhèn)痛、增強巨噬細胞免疫功能，而黃芪中的黃芪多糖可作用于多種免疫活性細胞，發(fā)揮雙向免疫調(diào)節(jié)作用等有關[20]。治療安全性對比中，治療組增加玉屏風顆粒治療，不良反應未顯著增加，提示該中藥制劑的安全性良好。由于研究時間的限制，本文存在一定的不足，比如在增加玉屏風顆粒治療后對于特發(fā)性膜性腎病遠期復發(fā)率的影響尚未進行深入的研究探討，這也是本研究今后需繼續(xù)深入開展的方面。

綜上所述，玉屏風顆粒聯(lián)合激素加環(huán)孢素方案治療特發(fā)性膜性腎病臨床療效顯著，可改善患者主要中醫(yī)癥候和腎功能指標，調(diào)節(jié)Th17/Treg 免疫平衡態(tài)，治療安全性較好。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突