他汀類藥物抗腫瘤作用機制的研究進展

曹志豪，金鵬耀，曾揚杰，任曉東*，王舉波

1.貴州大學 醫(yī)學院，貴州 貴陽 550025

2.中國藥科大學 藥學院，江蘇 南京 210009

他汀類藥物是一類降脂藥物總稱，包括阿托伐他汀、瑞托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀等。人們熟悉這些藥物主要用于降低血脂、溶解斑塊和預防斑塊轉移。然而，近年來大量的臨床研究顯示，他汀類藥物也具備抗腫瘤作用。使用他汀類藥物可降低子宮內膜癌、卵巢癌、食管癌、胃癌和結直腸癌的發(fā)病率[1-2]。此外，他汀類藥物還能夠降低食管癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌和乳腺癌患者的死亡率[2-4]。他汀類藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可以競爭性抑制HMG-CoA 還原酶的活性，而該酶是甲羥戊酸（MVA）途徑中一步不可逆反應的速率限制酶。此抑制作用不僅減少了MVA 途徑的活性，也影響了MVA 途徑所生成的終產物膽固醇。膽固醇在細胞膜的組成中起重要作用，影響細胞膜的流動性和脂筏結構的形成。脂筏在腫瘤細胞中參與細胞骨架的組成、蛋白質合成和信號轉導等關鍵過程。研究表明，辛伐他汀通過減少脂筏含量來抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，并且這種作用是通過MVA 途徑實現(xiàn)的[5]。此外，腫瘤細胞通過代謝重編程滿足其快速增殖的需求。在這個過程中，膽固醇的合成來源于MVA 途徑，為腫瘤細胞的能量代謝提供必要的物質。另外，MVA 途徑的中間產物香葉基香葉基焦磷酸（GGPP）和法尼基焦磷酸（FPP）等類異戊二烯可作為小G 蛋白（如Ras、RhoA、RhoB 等）在細胞膜上的錨點，具有重要的生物學功能。GGPP 和FPP 還為這些蛋白的修飾提供底物[6]。他汀類藥物通過抑制MVA 途徑來阻斷GGPP 和FPP 的合成，進而影響小G 蛋白在細胞膜上的定位。這一過程影響了多個信號通路，包括蛋白激酶B（Akt）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）等，從而影響與腫瘤生長、細胞分裂相關的基因和蛋白質，以達到抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移并促進凋亡的效果[7]。另外，GGPP 和MVA 的補充可以抑制他汀類藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。敲除GGPP合成酶1 則誘導腫瘤細胞發(fā)生自噬和死亡[8]。他汀類藥物可以通過抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲和遷移、抗腫瘤血管生成、增強抗腫瘤免疫等發(fā)揮抗腫瘤作用。因此本文總結了他汀類藥物的抗腫瘤作用機制，期望為他汀類藥物進一步應用于腫瘤的治療提供科學依據(jù)和理論支撐。

1 抑制腫瘤細胞增殖

腫瘤細胞失控性增殖是生長、發(fā)展的基礎，抑制腫瘤細胞的增殖是控制其發(fā)展的有效方法。Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，經50 μmol/L 辛伐他汀處理24 h 后的胰腺癌細胞活力減弱，腫瘤質量減輕。研究還表明，辛伐他汀在25、50 μmol/L 處理24 h 后，均可使G0期細胞數(shù)量增加，而G2/M 期數(shù)量減少，可能將腫瘤細胞阻滯在G0/G1期，從而抑制細胞的生長，并進一步抑制胰腺癌細胞的增殖。此外，辛伐他汀還可以通過下調鼻咽癌細胞中細胞周期蛋白D1 的表達，促進細胞周期抑制蛋白p21 的表達，使細胞周期停滯在G0/G1期。同時，辛伐他汀還通過降低核因子κB（NF-κB）信號通路活性抑制細胞增殖[10]。

此外，Wang 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能夠下調口腔鱗狀細胞癌中跨膜蛋白16A（TMEM16A）基因的表達，從而減弱Ca2+激活的氯離子通道的活性，進而抑制口腔鱗狀細胞癌的增殖。另外，丙酮酸激酶M2（PKM2）是糖酵解途徑的限速酶，PKM2乙?；梢栽黾幽[瘤細胞中糖酵解途徑的中間產物，促進腫瘤細胞的生長和增殖。研究顯示，辛伐他汀通過降低缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的表達降低其下游過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）的表達水平，從而降低PKM2 的活性，達到減少肝癌細胞增殖的目的[12]。

此外，氟伐他汀通過抑制異戊二烯酰化來阻礙膠質母細胞瘤中Ras 的激活，從而抑制膠質母細胞瘤的增殖[13]。在食管癌細胞系中，阿托伐他汀或辛伐他汀可以下調Toll 樣受體4（TLR4）的表達，從而抑制下游的髓樣分化初級應答88（MyD88）信號通路，阻滯腫瘤細胞的生長[14]。此外，阿托伐他汀還通過抑制ERKT185/Y187、CDK1T14和BRCA1S1189基因表達蛋白的磷酸化，抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和Ras 相關蛋白1（Rap1）信號通路的活性，進而抑制食管鱗狀細胞癌的增殖[15]。

2 促進腫瘤細胞的凋亡

腫瘤細胞凋亡障礙是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素，誘導腫瘤細胞凋亡是抑制腫瘤細胞發(fā)展的重要措施。他汀類藥物在結直腸癌細胞[16]和胃癌細胞[17]中影響PI3K/Akt/mTOR 信號通路，該信號通路在抑制細胞凋亡方面起重要作用[18]。對于結直腸癌細胞，洛伐他汀通過上調磷酸酶、張力蛋白同源物（PTEN）的活性，使PI3K/Akt/mTOR 信號通路活性下調。此外，洛伐他汀通過抑制小G 蛋白RhoA 的活性，抑制β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和具有PDZ 結合基序的轉錄共激活因子（TAZ）的表達，從而下調Wnt/ β-catenin 和替代的Wnt/YAP/TAZ 信號通路，進而促進結直腸癌細胞的凋亡[19]。阿托伐他汀抑制結腸癌HCT116 細胞的COX-2/PGE2/β-catenin通路，從而誘導HCT116 細胞凋亡[20]。

白細胞介素增強子結合因子3（ILF3）在胃癌細胞中高表達。他汀類藥物可以抑制ILF3 表達，阻礙胃癌細胞的發(fā)展，發(fā)揮促凋亡作用[17]。在腦膠質瘤細胞中，阿托伐他汀通過上調miR-146a 的表達，抑制PI3K/Akt 信號通路以誘導腫瘤細胞凋亡[21]。阿托伐他汀還可以通過下調小G 蛋白的活性抑制瘦素（LEP）誘導的Akt 途徑的激活，增強喜樹堿誘導的細胞凋亡[22]。此外，阿托伐他汀通過下調抗凋亡蛋白B 細胞淋巴瘤2（Bcl-2）的表達，上調促凋亡蛋白Bcl-2 相關X 蛋白（Bax）的表達，促進腫瘤細胞的凋亡[23]。

辛伐他汀能下調腎上腺皮質癌細胞中雌激素受體α 及其靶點呼吸鏈復合物IV 的活性，抑制線粒體呼吸功能[24]。阿托伐他汀能下調肝癌細胞中抗氧化劑的主要調節(jié)因子核因子E2相關因子2（Nrf2）的表達，降低線粒體膜電位，使活性氧（ROS）聚集，影響線粒體功能，促進腫瘤細胞凋亡[25]。匹伐他汀通過阻斷細胞的自噬通量使叉頭蛋白O3a（FOXO3a）積累，激活PERK-CHOP 通路誘導內質網的應激，誘導細胞凋亡[26]。

3 抑制腫瘤細胞侵襲和遷移

腫瘤細胞通過侵襲和遷移對其鄰近組織和其他器官造成侵害，阻止腫瘤細胞的侵襲和遷移是阻止腫瘤發(fā)展的有效途徑。大量研究表明，他汀類藥物在抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲方面發(fā)揮著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能有效抑制套細胞淋巴瘤的侵襲和遷移[27]。此外，辛伐他汀還能抑制慢性淋巴細胞白血?。–LL）細胞黏附和遷移，其機制是辛伐他汀下調了CLL 細胞歸巢的趨化因子C-X-C基序趨化因子配體12（CXCL12）與CXCL13 誘導的CLL 細胞黏附和遷移[28]。辛伐他汀還能通過下調氯化鋰和Wnt 激動劑1 誘導的Wnt4、總β-catenin和非磷酸化的β-catenin 的表達來抑制Wnt/β-catenin途徑，從而阻礙子宮肌瘤細胞的侵襲和遷移[29]。在腎細胞癌細胞系中，辛伐他汀上調雙特異性蛋白磷酸酶5（DUSP5）的表達，同時下調死盒螺旋酶5（DDX5）的表達，從而抑制細胞的侵襲和遷移[30]。另外，辛伐他汀在人急性髓系白血病細胞中通過下調miR-19a-3p 的表達來調控HIF-1α 的水平，從而影響miR-19a-3p/HIF-1α 軸，抑制人急性髓系白血病細胞的侵襲和遷移[31]。

上皮–間質轉化（EMT）和基質金屬蛋白酶（MMP）蛋白的表達水平與腫瘤的浸潤和轉移密切相關。研究人員發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以通過抑制EMT 以及下調MMP-2 和MMP-9 的表達水平來阻礙前列腺癌細胞的侵襲和遷移[32]。

在乳腺癌細胞中，西伐他汀通過抑制白細胞介素-6（IL-6）的活性，導致Src-YAP-IL6 信號通路受到抑制[33]。此外，阿托伐他汀誘導小G 蛋白RhoB的表達，從而降低PTEN/Akt 信號通路的活性，進而發(fā)揮抗侵襲作用[34]。

垂體瘤轉化基因-1（PTTG1）作為促乳腺癌細胞侵襲和遷移的關鍵基因在細胞周期和DNA 損傷修復方面具有調節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能顯著降低PTTG1 的表達，從而抑制其下游相關蛋白如MMP-2、c-Myc 原癌基因（c-Myc）、成纖維細胞生長因子2（FGF-2）和細胞周期蛋白D3（cyclin D3）的表達，從而阻止乳腺癌細胞的侵襲和遷移[35]。

4 抗腫瘤血管生成

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，腫瘤細胞會釋放相關蛋白，刺激新的血管生成以獲取氧氣和營養(yǎng)物質。因此，阻止腫瘤血管生成是抑制腫瘤生長的一種方法。研究表明，阿托伐他汀可以減少血管內皮生長因子（VEGF）的表達，從而抑制血管生成[36]。同樣地，Mirzaei 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺細胞中，辛伐他汀通過下調VEGF的表達來發(fā)揮抗血管生成作用。此外，辛伐他汀還能通過促進乳腺癌細胞中AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，抑制HIF-1α 的表達，進而降低促血管生成相關因子的蛋白表達，從而阻止腫瘤血管生成[38]。Hu 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀通過抑制Ras/Raf/MEK、PI3K/Akt/mTOR信號通路在體內外都能抑制肺癌血管生成。

5 增強抗腫瘤免疫

在正常情況下，身體的免疫系統(tǒng)始終處于工作狀態(tài)。然而，腫瘤細胞能夠偽裝自己，增強免疫逃逸能力，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。當腫瘤細胞膜表面的程序性死亡配體1（PD-L1）與激活的T 細胞膜表面的程序性死亡受體1（PD-1）結合時，會向免疫系統(tǒng)發(fā)送抑制免疫的信號，導致T 細胞數(shù)量減少、活性減弱，免疫分子和免疫活性物質的表達下調，從而使機體的免疫能力減弱，有利于腫瘤細胞完成免疫逃逸。然而，阿托伐他汀可以通過抑制肝癌細胞中干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達來降低PD-L1 的表達，從而促進機體對抗腫瘤的免疫反應[40]。

在黑色素瘤細胞和肺癌細胞中，辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀可以通過影響Akt和β-catenin 途徑來抑制PD-L1 的表達[41]。此外，在結直腸癌細胞中，辛伐他汀通過下調SNHG29 的表達，減弱其與Yes 相關蛋白（YAP）的相互作用，從而促進YAP 蛋白的磷酸化，抑制PD-L1 的表達，增強CD8+T 細胞對腫瘤的殺傷作用[42]。

干擾素基因刺激因子（STING）在固有免疫中起重要作用，而環(huán)狀GMP-AMP 合成酶（cGAS）-STING 信號通路能夠感知胞質中異常存在的雙鏈DNA。在結腸癌中，洛伐他汀作為含有Src 同源性區(qū)域2 結構域的磷酸酶-2（SHP2）的激動劑，能增強SHP2 的活性，促進其誘導多聚ADP 核糖聚合酶1（PARP1）的去磷酸化，從而抑制PARP1 的活性，導致DNA 修復受到抑制，雙鏈DNA 數(shù)量增加，進而促進cGAS-STING 信號通路的激活，發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[43]。此外，辛伐他汀可以增加腫瘤微環(huán)境中抗原提呈細胞和腫瘤特異性CD8+T 細胞的數(shù)量，從而增強抗腫瘤免疫作用[44]。

6 其他機制

在臨床中，放療是一種利用放射線來殺死腫瘤細胞的方法。有研究表明，阿托伐他汀可以通過下調MutS 同源物2 基因（MSH2）的表達水平增強放療的效果[45]。這種增強效果可能是由于MSH2 蛋白與抗凋亡蛋白Bcl-2 之間的相互作用引起的[46]。此外，乳腺癌細胞經2 Gy 的輻射和1 μmol/L 辛伐他汀處理24 h 后可顯著觀察到放射增敏現(xiàn)象[47]。在頭頸部鱗狀細胞癌中，辛伐他汀的高密度脂蛋白納米制劑也能增強放療效果[48]。

電壓門控鉀離子通道Kv1.3 的活性在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，其中細胞核和質膜上的Kv1.3 通道尤為重要。抑制Kv1.3 通道活性可以抑制細胞增殖，促進細胞凋亡[49-50]。分別用6 μmol/L辛伐他汀和美伐他汀處理Jurkat 細胞后，均可有效抑制其Kv1.3 離子通道的活性，采用膜片鉗技術記錄Kv1.3 離子通道失活時間分別為（16.95±4.20）、（24.56±11.57）ms。這兩種藥物都表現(xiàn)出對Kv1.3離子通道的良好親脂性抑制作用[51-52]。

化學預防是利用合成或天然物質來抑制腫瘤發(fā)生或抑制癌前病變的惡性轉化。研究報道，他汀類藥物對結直腸癌具有化學預防作用。阿托伐他汀可增加腸道中微生物色氨酸的可用性和腸道共生羅伊氏乳桿菌。羅伊氏乳桿菌主要通過其抗菌活性和免疫調節(jié)功能發(fā)揮作用，而羅伊氏乳桿菌合成的抗菌分子之一羅伊氏菌素可通過誘導蛋白氧化和抑制核糖體生物發(fā)生來抑制結直腸癌細胞的生長。此外，體內研究發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌可通過色氨酸分解代謝產物吲哚-3-乳酸來抑制IL-17 信號通路，從而發(fā)揮抗結直腸癌作用[53]。

7 結語與展望

他汀類藥物作為用于調節(jié)血脂、降血壓、抗炎癥和抗氧化等方面的常見臨床藥物，它的抗腫瘤作用和作用機制正受到廣泛的研究。通過對他汀類藥物抗腫瘤作用機制的綜述，可以對該藥物有更深入、更全面的認識。研究表明，他汀類藥物能夠直接或間接作用于多種與腫瘤相關的蛋白，干預多條信號通路，從而發(fā)揮抑制腫瘤增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制侵襲和遷移、阻礙腫瘤血管生成以及增強抗腫瘤免疫等多重作用。此外，他汀類藥物還能夠增強放療的效果。他汀類藥物抗腫瘤的作用機制見圖1。

圖1 他汀類藥物抗腫瘤作用機制總結Fig.1 Summary of anti-tumor mechanism of statins

目前，他汀類藥物在腫瘤治療方面的研究主要集中在細胞水平和動物實驗階段，而臨床研究主要以回顧性分析為主。盡管如此，他汀類藥物的抗腫瘤作用已經顯示出明顯效果，并且耐受性良好。此外，他汀類藥物已經在臨床應用多年，具備較高的安全性、相對較小的不良反應和經濟實惠的優(yōu)點。

為進一步探索他汀類藥物的抗腫瘤作用機制，并推動其在臨床治療中的應用，需要深入開展相關研究。這涵蓋了對他汀類藥物抗腫瘤作用機制的深入研究以及對其在臨床治療中療效的研究。此外，通過合理的藥物設計，有望開發(fā)出更多具有抗腫瘤活性的他汀類衍生物。這些努力將進一步推動他汀類藥物在臨床上的廣泛應用。通過進一步的研究和驗證，他汀類藥物在單獨應用或與其他藥物聯(lián)合使用時有望實現(xiàn)對腫瘤的精準治療，從而提高整體臨床療效，使更多腫瘤患者受益于他汀類藥物治療。

總而言之，他汀類藥物展示出巨大的抗腫瘤潛力。未來的研究和驗證將進一步加深人們對他汀類藥物抗腫瘤作用機制的理解，并有望實現(xiàn)更廣泛的臨床應用，為腫瘤患者帶來新的希望和受益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突