復(fù)方苦參注射液聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究

馮福凱，史學(xué)軍

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 胸外科，天津 301800

惡性胸腔積液是由胸膜腔臨近部位原發(fā)或繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的腫瘤侵犯胸膜而產(chǎn)生的，而惡性胸腔積液的產(chǎn)生會(huì)增加癌細(xì)胞在腔內(nèi)的進(jìn)一步擴(kuò)散，常提示腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)，病情在惡化，中位生存期變短、患者生存質(zhì)量下降[1-2]。對(duì)非小細(xì)胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液的患者來(lái)說(shuō)，相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)胸腔內(nèi)藥物灌注治療發(fā)揮著重要作用[3-4]。順鉑是第一代鉑類(lèi)藥物，臨床中已有多項(xiàng)關(guān)于順鉑胸腔灌注治療胸腹腔積液的研究，治療效果顯著，目前的研究中未發(fā)現(xiàn)完全交叉耐藥[5-6]。中藥在治療惡性胸腔積液方面也有良好優(yōu)勢(shì)，復(fù)方苦參注射液是一種中藥制劑，用于各種腫瘤的輔助治療，臨床應(yīng)用時(shí)間已達(dá)多年，效果顯著，安全性好；臨床中復(fù)方苦參注射液也用于灌注治療胸腹腔積液，具有較好的療效[7-9]。本研究分析復(fù)方苦參注射液與順鉑聯(lián)合治療惡性胸腔積液的臨床療效及不良反應(yīng)，取得了較好的療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月—2022 年3 月天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院胸外科收治的68 例非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液患者，其中男39 例，女29 例；年齡43～79 歲，平均年齡（58.68±7.38）歲；病理分型為鱗癌18 例，腺癌50 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)及組織病理學(xué)明確非小細(xì)胞肺癌診斷，病例分期為Ⅳ期患者[10-11]；（2）符合惡性胸腔積液診斷的專家共識(shí)[12]，經(jīng)超聲影像學(xué)診斷到中量胸腔積液，經(jīng)胸水細(xì)胞沉淀中找到惡性細(xì)胞或胸膜活檢組織中觀察到惡性腫瘤的病理變化；（3）預(yù)計(jì)生存期3 個(gè)月以上，且Karnofsky 評(píng)分為60 分以上；（4）無(wú)其他心、肝腎等嚴(yán)重疾病的患者；（5）距最近一次化療時(shí)間間隔至少1 個(gè)月。（6）所有患者均簽訂知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)實(shí)驗(yàn)中的藥物不能耐受或局部用藥方法不耐受；（2）不能耐受胸腔穿刺置管的患者；（3）合并重要的臟器功能障礙或異常。

1.2 藥物

復(fù)方苦參注射液由山西振東制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL/支，產(chǎn)品批號(hào)20170401、20180103、20191124、20200312、20 210520；注射用順鉑由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/支，產(chǎn)品批號(hào)3M0412B02、8B0115B02、1F0255B02、1G0304B02；地塞米松磷酸鈉注射液由天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1 mL∶5 mg，產(chǎn)品批號(hào)1706252121、1706101、1803262、190505181。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各34 例。其中對(duì)照組男19 例，女15 例；年齡44～79歲，平均年齡（58.88±7.58）歲；病理分型為鱗癌8 例，腺癌26 例。治療組男20 例，女14 例；年齡43～78 歲，平均年齡（58.47±7.16）歲；病理分型為鱗癌10 例，腺癌24 例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

入組患者經(jīng)胸部超聲引導(dǎo)下給予胸腔穿刺置管術(shù)，胸腔灌注治療前，根據(jù)具體情況盡量排空胸腔內(nèi)積液。對(duì)照組患者給予注射用順鉑40 mg/次、地塞米松磷酸鈉注射液10 mg/次，用生理鹽水50 mL 稀釋后，通過(guò)胸腔閉式引流管進(jìn)行胸腔緩慢注入。治療組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方苦參注射液30 mL，所有藥物與生理鹽水共加至50 mL，腔內(nèi)緩慢注入。注入藥物后胸腔閉式引流管夾閉24 h。為使藥物與胸腔內(nèi)胸膜表面充分接觸，胸腔給藥后囑患者臥床至少1 h，且不斷變換體位（至少15 min 變換1 次），1 次/周，連用3 次為1 療程。共治療1 個(gè)療程。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[13]

完全緩解（CR）：胸腔積液消失≥4 周；部分緩解（PR）：積液減少≥50%，癥狀明顯改善，維持時(shí)間≥4 周；穩(wěn)定（SD）：積液減少＜50%或≤25%，并維持≥4 周；疾病進(jìn)展（PD）：積液量增多＞25%且疾病惡化，或者死亡。

總有效率（ORR）=（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1癌胚抗原（CEA）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平 評(píng)價(jià)兩組患者治療前、治療后4 周提取胸腔積液，用ELISA 法檢測(cè)胸腔積液中CEA及VEGF 水平變化。

1.5.2生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 以KPS 評(píng)分為基礎(chǔ)評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量。改善：KPS 評(píng)分增加10 分及以上；穩(wěn)定：KPS 評(píng)分增加或減少量在10 分以內(nèi)；下降：KPS 評(píng)分減少達(dá)10 分以上[14]。

總有效率=（改善例數(shù)＋穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 不良反應(yīng)觀察

按照WHO 抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，主要包括胸痛、胃腸道毒性（惡心、嘔吐及腹瀉）、骨髓抑制（白細(xì)胞及血小板減少情況）、發(fā)熱乏力和肝腎毒性（血生化肝腎功能異常）發(fā)生的情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析和處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為79.41%，顯著高于對(duì)照組的55.88%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組胸腔積液CEA、VEGF 水平比較

治療后，兩組VEGF、CEA 水平較治療前均顯著降低（P＜0.05）；且治療組較對(duì)照組降低更為明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組胸水中CEA、VEGF 水平比較（）Table 2 Comparison on CEA,VEGF levels in pleural fluid between two groups ()

表2 兩組胸水中CEA、VEGF 水平比較（）Table 2 Comparison on CEA,VEGF levels in pleural fluid between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組生活質(zhì)量比較

生活質(zhì)量方面，治療組總有效率是91.18%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的70.59%（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后生活質(zhì)量比較Table 3 Comparison on quality of life after treatment between two groups

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

所有患者均完成治療療程，未出現(xiàn)特別嚴(yán)重不良反應(yīng)或停藥現(xiàn)象。兩組的主要不良反應(yīng)為胸痛、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱乏力和肝腎毒性。治療后，治療組胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

非小細(xì)胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液時(shí)，疾病往往已達(dá)晚期，疾病治療難度較大，此時(shí)臨床中惡性胸腔積液的治療主要以姑息治療為主，目前無(wú)相關(guān)根治手段[15]。胸腔內(nèi)灌注治療在惡性胸腔積液的治療中能起到很重要的作用，可及時(shí)有效地限制惡性胸腔積液的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)；同時(shí)，使用一些具有靶向性的藥物直接作用于胸腔內(nèi)，局部藥物濃度更高，局部吸收更充分，相對(duì)于全身用藥來(lái)說(shuō)全身不良反應(yīng)較輕；此外，在患者經(jīng)過(guò)全身治療效果不佳時(shí)，胸腔內(nèi)灌注的局部治療方法給患者提供另一有效的治療方法，能起到減輕患者癥狀、延長(zhǎng)預(yù)期壽命和提高患者生存質(zhì)量的作用[5,12]。

中醫(yī)認(rèn)為肺癌影響了肺的正常生理功能，導(dǎo)致肺失肅降；肺為腎之母，母病及子，日久及腎；腎主調(diào)全身水液代謝，腎虧虛則水液失衡，易成飲癥。肺失肅降，飲邪停于胸膈，以致支飲；飲邪停留脅肋部、咳唾引痛，謂之懸飲[16]。關(guān)于惡性胸腔積液，根據(jù)中醫(yī)中飲癥的描述，與懸飲和支飲類(lèi)似。在葛信國(guó)教授的研究中，認(rèn)為惡性胸腔積液的病因病機(jī)可能與正氣虧損、外邪侵襲、氣滯血瘀和癌毒內(nèi)生有關(guān)，疾病核心是以飲停胸脅證為主，但是晚期會(huì)發(fā)展為肺腎兩虛證；故而治療時(shí)多采用標(biāo)本兼治之法，本為抗癌扶正，標(biāo)為攻逐水飲[17]。據(jù)此，本研究采用胸腔置管引流胸腔積液以逐水飲，胸腔內(nèi)藥物灌注以達(dá)到抗癌扶正的目的。

順鉑在治療惡性胸腔積液時(shí)能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期，但不良反應(yīng)方面仍需改善[18-19]。復(fù)方苦參注射液的主要成分為苦參、白土苓，對(duì)于抗腫瘤、改善機(jī)體免疫功能有良好的效果；苦參提取物苦參堿和氧化苦參堿能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞分化及凋亡，抑制腫瘤新生血管的形成；白土苓的藥理活性比較廣泛，具有抗腫瘤，調(diào)節(jié)免疫功能的作用[20]。劉學(xué)[21]、王云[22]等研究者均在文獻(xiàn)中記載了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹腔積液的方法，結(jié)果顯示能有效增強(qiáng)臨床療效、提升患者的生存質(zhì)量、減輕患者灌注治療的不良反應(yīng)。VEGF 在肺癌等誘發(fā)的惡性胸腔積液中均異常表達(dá)，可提高血管通透性、破壞機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)于惡性胸腔積液的發(fā)生發(fā)展具有一定的意義[23]。至今為止仍沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一個(gè)能可靠地確定惡性胸腔積液的高度精確的胸腔積液腫瘤標(biāo)志物，但研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物CEA 可提高惡性胸腔積液的診斷特異度，疾病的陽(yáng)性檢出率高[24-25]。而胸腔積液脫落細(xì)胞中CEA 和VEGF 的水平的聯(lián)合觀察，可在惡性胸腔積液的治療中提供一定的價(jià)值。

本研究中，在不良反應(yīng)方面，治療組患者比對(duì)照組不良反應(yīng)少，尤其在骨髓抑制及胃腸道毒性方面療效明顯，顯示復(fù)方苦參注射液的應(yīng)用可以有效降低順鉑相關(guān)的不良反應(yīng)，且無(wú)新增不良反應(yīng)。治療組聯(lián)合用藥治療的近期效果優(yōu)于對(duì)照組單藥治療；在胸腔積液中治療組患者降低CEA 和VEGF 水平的更明顯、生活質(zhì)量改善更顯著，可能與復(fù)方苦參注射液的聯(lián)合治療有關(guān)，提示復(fù)方苦參注射液具有增強(qiáng)順鉑治療效果的作用。在胸痛反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，治療組（6 例）與對(duì)照組（8 例）均有較多例，可能與胸腔內(nèi)灌注藥物的濃度與患者對(duì)于藥物的敏感度有關(guān)。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液有良好的臨床療效，能改善患者生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突