養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合苯噻啶治療偏頭痛的臨床研究

楊李鵬，李琢妍，薛乾隆，左路廣

1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 急診科，河北 張家口 075000

2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000

偏頭痛是具有致殘性、以單側(cè)中重度搏動(dòng)性頭痛為特征、反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，日?；顒?dòng)可加重，常伴有畏聲、惡心、嘔吐等癥狀。我國18～65歲人群中，男女偏頭痛年患病率之比約為1∶2.2，總的年患病率在9.3%左右，40～49 歲達(dá)高峰[1]。該病與睡眠障礙、焦慮抑郁等存在共病關(guān)系，且可能增加罹患心腦血管疾病和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。偏頭痛目前尚無法根治，間歇期預(yù)防治療至關(guān)重要，主要采用病人教育、藥物治療（包括鎮(zhèn)痛藥、中醫(yī)藥等）及非藥物治療（包括神經(jīng)調(diào)控、生物行為療法等）等手段，以達(dá)到提高急性期治療應(yīng)答、改善生活質(zhì)量、避免藥物過度使用、緩解偏頭痛發(fā)作及相關(guān)性失能的治療目的[2]。苯噻啶為5-羥色胺（5-HT）對(duì)抗劑，具有鎮(zhèn)痛、強(qiáng)效抗組胺、減少頭痛發(fā)作等作用，是偏頭痛預(yù)防性治療的常用藥[3]。養(yǎng)血清腦顆粒為中藥制劑，有養(yǎng)血平肝、活血通絡(luò)之功效，適用于血虛肝旺引起的頭痛癥狀。故而本研究選取河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的122 例偏頭痛患者，將苯噻啶與養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)用治療偏頭痛[4]，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年11 月—2023 年2 月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的122 例偏頭痛患者，男43 例，女79 例；年齡24～63 歲，平均（47.32±9.48）歲；發(fā)作次數(shù)2～6 次/月，平均（4.16±0.82）次/月；病程5～38 個(gè)月，平均（19.23±6.17）個(gè)月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）滿足偏頭痛發(fā)作≥2 次/月、患者自我要求、急性期治療不耐受、嚴(yán)重影響生活等預(yù)防性藥物治療指征；（3）年齡18～65 歲；（4）無苯噻啶使用禁忌證；（5）自愿簽訂知情同意書；（6）病程＞3 個(gè)月；（7）依從性好，能配合堅(jiān)持用藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患叢集性頭痛、緊張型頭痛、繼發(fā)性頭痛等其他類型頭痛者；（2）合并嚴(yán)重原發(fā)疾病，如心血管疾病、腦器質(zhì)性疾病、肝腎功能損害、精神系統(tǒng)疾病等；（3）偏頭痛急性發(fā)作者；（4）孕婦或哺乳期女性；（5）近1 個(gè)月服用過非甾體抗炎藥、抗癲癇藥、鈣拮抗劑等防治或干擾偏頭痛治療的其他藥物者；（6）既往有酒精或藥物濫用史者；（7）對(duì)養(yǎng)血清腦顆粒中任何成分過敏者。

1.2 藥物

養(yǎng)血清腦顆粒由天士力制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格4 g/袋，產(chǎn)品批號(hào)2109068、2 210134；苯噻啶片由遼寧格林生物藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)20210823、20220719。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組各61 例。其中對(duì)照組男20 例，女41例；年齡24～61 歲，平均（46.94±9.21）歲；發(fā)作次數(shù)2～6 次/月，平均（4.21±0.89）次/月；病程5～35 個(gè)月，平均（18.86±5.91）個(gè)月。治療組男23 例，女38 例；年齡26～63 歲，平均（48.05±9.74）歲；發(fā)作次數(shù)2～6 次/月，平均（4.03±0.75）次/月；病程6～38 個(gè)月，平均（19.68±6.53）個(gè)月。兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

兩組均接受相同的基礎(chǔ)管理，包括普及相關(guān)知識(shí)、幫助建立科學(xué)理性的防治觀念和切合實(shí)際的期望等患者教育及充足睡眠、均衡營養(yǎng)、定期鍛煉、合理管理壓力、避免誘發(fā)因素等生活方式調(diào)整。對(duì)照組口服苯噻啶片，第1～3 天，0.5 mg/次，1 次/d，晚間服用；第4～6 天，0.5 mg/次，2 次/d，中午和晚間服用；第7 天起，0.5 mg/次，3 次/d；若病情基本控制，則酌情遞減0.5 mg/周至適當(dāng)劑量維持，若遞減后病情有加重趨勢(shì)再酌情增量。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服養(yǎng)血清腦顆粒，1 袋/次，3 次/d。兩組療程均為8 周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

以臨床癥狀、體征積分改善率（以下簡記為“N”）作為療效評(píng)定依據(jù)。臨床控制：N≥95%；顯效：70%≤N＜95%；有效：30%≤N＜70%；無效：N＜30%。

N＝治療前后癥狀、體征積分差值/治療前癥狀、體征積分

總有效率＝（臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1頭痛發(fā)作情況 發(fā)作次數(shù)（次/月）、頭痛視覺模擬量表（VAS）評(píng)分、持續(xù)時(shí)間（h/月）；其中，VAS 評(píng)分以10 cm 長橫線的0 端表示無痛，10 端表示不能忍受的疼痛，疼痛程度隨數(shù)字增大而遞增[7]。

1.5.2癥狀量化標(biāo)準(zhǔn) 按頭痛發(fā)作次數(shù)（無、≤2 次/月、3～4 次/月、≥5 次/月，注：頭痛緩解48 h 內(nèi)再次出現(xiàn)視為1 次發(fā)作）、頭痛程度（VAS 評(píng)分為0、0＜VAS 評(píng)分≤3、3＜VAS 評(píng)分≤6、6＜VAS 評(píng)分≤10）、頭痛持續(xù)時(shí)間（無、≤12 h/月、12～48 h/月、＞48 h/月）的嚴(yán)重程度分別計(jì)0、3、6、9 分，伴隨癥狀按伴有惡心、嘔吐，畏光、怕聲的情況分別計(jì)0 分（無）、1 分（伴1 項(xiàng)）、2 分（伴2 項(xiàng)）、3 分（伴3 項(xiàng)），以上各項(xiàng)評(píng)分之和為癥狀總積分（0～30 分），分?jǐn)?shù)越高則癥狀越嚴(yán)重[6]。

1.5.3平均血流速度（Vm）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）治療前后對(duì)患者使用MVU-6400 型多功能血管超聲儀（深圳德力凱公司）及其配套探頭行大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)檢測，記錄患者Vm、PI 變化。

1.5.4治療前后采患者空腹靜脈血6 mL，分離血清后，分裝，?70 ℃凍存待檢。選用BN ProSpec System型全自動(dòng)蛋白分析儀（德國SIEMENS 公司）檢測血清高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒（散射免疫法）均購自深圳錦瑞生物；使用Freedom EVOlyzer2150 型酶標(biāo)儀（瑞士TECAN 公司）檢測血清5-HT、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，試劑盒（酶聯(lián)免疫法）均購自上海康郎生物；操作均按說明書進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者在治療過程中發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分?jǐn)?shù)表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是95.08%，較之對(duì)照組的83.61%顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組頭痛發(fā)作情況比較

治療后，兩組發(fā)作次數(shù)、頭痛VAS 評(píng)分、持續(xù)時(shí)間均較治療前顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組發(fā)作次數(shù)、頭痛VAS 評(píng)分、持續(xù)時(shí)間均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組頭痛發(fā)作情況比較（）Table 2 Comparison on headache attacks between two groups ()

表2 兩組頭痛發(fā)作情況比較（）Table 2 Comparison on headache attacks between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組癥狀積分比較

治療后，兩組發(fā)作次數(shù)積分、頭痛程度積分、持續(xù)時(shí)間積分、伴隨癥狀積分及其總積分均顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組癥狀積分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組癥狀積分比較（）Table 3 Comparison on symptom scores between two groups ()

表3 兩組癥狀積分比較（）Table 3 Comparison on symptom scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

治療后，兩組大腦中動(dòng)脈Vm均顯著降低，而PI均增加（P＜0.05）；且治療后，治療組大腦中動(dòng)脈Vm低于對(duì)照組，PI 高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison on hemodynamic indexes of intracranial arteries between the two groups ()

表4 兩組顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison on hemodynamic indexes of intracranial arteries between the two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組血清hs-CRP、5-HT、CGRP、ET-1 水平比較

治療后，兩組血清hs-CRP、CGRP、ET-1 水平均顯著下降，而血清5-HT 水平均顯著上升（P＜0.05）；且治療后，治療組血清hs-CRP、CGRP、ET-1 水平均顯著低于對(duì)照組，血清5-HT 水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清hs-CRP、5-HT、CGRP、ET-1 水平比較（）Table 5 Comparison on serum hs CRP,5-HT,CGRP,and ET-1 levels between two groups ()

表5 兩組血清hs-CRP、5-HT、CGRP、ET-1 水平比較（）Table 5 Comparison on serum hs CRP,5-HT,CGRP,and ET-1 levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生嗜睡2 例，口干1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是4.92%；治療組發(fā)生惡心2 例，嗜睡、口干各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是6.56%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

偏頭痛是第2 大神經(jīng)系統(tǒng)失能性疾病，近年來由于睡眠不足、酒精、人造甜味劑、藥物濫用、天氣變化、精神壓力等誘發(fā)因素的增加，其發(fā)病率逐漸升高[8]。全球疾病負(fù)擔(dān)研究[9]顯示，偏頭痛占頭痛疾患所致傷殘損失健康生命年的82.5%，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。該病較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為皮層擴(kuò)散性抑制參與疾病的先兆發(fā)生，并通過對(duì)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活，進(jìn)一步進(jìn)行痛覺信號(hào)傳遞及引起5-HT、CGRP 等多種血管活性物質(zhì)釋放異常，從而共同導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作[10]。目前盡管有多種藥物可用于偏頭痛的治療，但因部分需預(yù)防性治療的患者未服用預(yù)防藥物或?qū)λ幬锓磻?yīng)無效、治療依從性差、無法耐受不良反應(yīng)等，導(dǎo)致急性鎮(zhèn)痛藥濫用和偏頭痛的慢性化，嚴(yán)重影響患者社會(huì)功能。苯噻啶作為偏頭痛間歇期的常用鎮(zhèn)痛藥，主要通過阻斷炎性因子形成、競爭性拮抗5-HT 作用于腦膜血管床上5-HT2 受體、增強(qiáng)5-HT 對(duì)顱外血管的收縮、對(duì)抗組胺舒張血管作用、降低血管通透性、減輕交感神經(jīng)緊張度、中樞性鎮(zhèn)靜等機(jī)制，起到防治偏頭痛的作用[11]。然而苯噻啶單獨(dú)使用的療效有限，且長期頻繁應(yīng)用可能導(dǎo)致藥物依賴、嗜睡和食欲亢進(jìn)等不良反應(yīng)，故需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。

近年來，中醫(yī)藥對(duì)偏頭痛的治療作用逐漸凸顯，中醫(yī)基于“治未病”和“整體調(diào)節(jié)”的特點(diǎn)，在降低鎮(zhèn)痛藥濫用及其不良反應(yīng)、提高藥物依從性、控制偏頭痛發(fā)作及減少其向慢性化發(fā)展方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，為偏頭痛的治療帶來了更多選擇。中醫(yī)將本病歸為“偏頭風(fēng)”“頭偏痛”等范疇，認(rèn)為精血虧虛、清竅失榮為本，肝陽亢逆、化火生風(fēng)、氣血逆亂擾于上為標(biāo)，故血虛肝亢為其基本病機(jī)。治療宜采用“養(yǎng)血平肝、通絡(luò)止痛”的原則。養(yǎng)血清腦顆粒屬于復(fù)方中成藥，是基于“四物湯”（出自宋·《太平惠民和劑局方》）加味化裁而來，主要是由川芎、熟地黃、鉤藤、珍珠母、延胡索、細(xì)辛等11 味中藥精制而成的顆粒劑，具有平肝潛陽、滋陰補(bǔ)血、祛風(fēng)通絡(luò)、疏達(dá)氣血、活血止痛、定驚安神等功效，切中偏頭痛血虛肝亢證之中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒有增加腦血流量、改善軟腦膜微循環(huán)、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、緩解血管痙攣、抑制血小板和白細(xì)胞黏附、降低缺氧和自由基損傷、鎮(zhèn)痛解痙等多重藥理活性，已成為治療頭痛等疾病的有效中藥[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆?？赡芡ㄟ^穩(wěn)定硬腦膜肥大細(xì)胞膜減少其脫顆粒，對(duì)偏頭痛大鼠起到預(yù)防性治療作用[13]。1 項(xiàng)Meta 分析顯示，養(yǎng)血清腦顆粒單用或聯(lián)合常規(guī)西藥治療偏頭痛能有效改善頭痛發(fā)作情況，且安全性較好[14]。本研究中，養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合苯噻啶的總有效率為95.08%，較單用苯噻啶的對(duì)照組顯著提高；同時(shí)治療后治療組頭痛發(fā)作次數(shù)減少、頭痛VAS 評(píng)分降低、持續(xù)時(shí)間縮短，頭痛相關(guān)癥狀、伴隨癥狀積分及其總積分均明顯降低，且均顯著優(yōu)于對(duì)照組；表明此聯(lián)合治療方案在減輕偏頭痛患者頭痛發(fā)作和其他臨床癥狀、提高療效方面能發(fā)揮良效。此外，兩組藥物不良反應(yīng)均較輕微，治療組總體發(fā)生率并無明顯增加。

偏頭痛的主要病理生理基礎(chǔ)為腦部血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)不穩(wěn)定引起的顱內(nèi)外血管舒縮功能障礙，腦血管痙攣可導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)異常，血管緊張度增加和血管阻力變化表現(xiàn)為Vm增加、PI 降低，即腦血流速度加快，腦血管順應(yīng)性隨之增加[15]。目前認(rèn)為各種因素刺激血管興奮性神經(jīng)肽釋放可引起促炎因子分泌增加，由此導(dǎo)致的無菌性神經(jīng)血管性炎癥是偏頭痛發(fā)作的重要原因，作為炎癥生物標(biāo)志物的hs-CRP，在炎癥或組織損傷時(shí)反應(yīng)較敏感，能體現(xiàn)機(jī)體炎癥狀態(tài)及病情變化情況。此外，血管活性因子在偏頭痛的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[16]。5-HT 是重要的體液因子和神經(jīng)遞質(zhì)，偏頭痛發(fā)作時(shí)其釋放入血，致使血清中5-HT 水平一過性增加，后附著于血管壁，血清5-HT 水平明顯下降，從而導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用減弱并誘發(fā)血管反跳性擴(kuò)張，產(chǎn)生頭痛癥狀[17]。CGRP 是在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)廣泛存在的神經(jīng)肽，在三叉神經(jīng)受刺激時(shí)其釋放量增加，可通過引起血管擴(kuò)張和通透性增加、血漿成分外滲、血小板激活、增加神經(jīng)源性炎癥、促進(jìn)疼痛反應(yīng)等途徑，參與偏頭痛的病理生理過程[18]。ET-1 屬于縮血管物質(zhì)，腦血管為其最敏感的效應(yīng)器官之一，ET-1 可通過促進(jìn)腦血管病理性收縮與痙攣、調(diào)節(jié)痛覺感知、增加微血管通透效應(yīng)等在偏頭痛發(fā)病中起作用[19]。本研究中，治療后治療組患者血清hs-CRP、CGRP、ET-1 水平均顯著低于對(duì)照組，血清5-HT 水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），提示養(yǎng)血清腦顆粒與苯噻啶聯(lián)用對(duì)抑制偏頭痛患者機(jī)體炎性狀態(tài)及調(diào)節(jié)血管活性因子具有突出效果，利于病情控制。

綜上所述，養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合苯噻啶治療偏頭痛有較好的臨床療效，能有效促進(jìn)頭痛發(fā)作的緩解和癥狀減輕，使機(jī)體炎癥反應(yīng)、血管舒縮及疼痛感知異常得到控制，具有良好的療效及安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突