宮頸癌免疫治療的研究進(jìn)展

呂加金 ，馮秀秀 ，李玉凡，張清崳，靳雙玲

1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院，山西長(zhǎng)治 046000；2.嘉興市婦幼保健院急診科，浙江嘉興 314000；3.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院婦科，山西長(zhǎng)治 046000

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球每年宮頸癌新增人數(shù)高達(dá)50萬(wàn)，死亡人數(shù)約30萬(wàn)[1]。宮頸癌的治療方法通常以手術(shù)治療為主，輔以放射治療和化療，大多數(shù)早期患者能達(dá)到長(zhǎng)期生存的目的。但對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌，治療方式的選擇十分有限，且治療效果不佳[2]。

免疫治療是通過(guò)增加免疫細(xì)胞數(shù)量、改善免疫微環(huán)境和打破免疫逃避等方式達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，在肺癌、黑色素瘤的治療中取得了顯著的療效。為分析免疫治療在宮頸癌的治療中的優(yōu)異表現(xiàn)，本文就宮頸癌免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)是表達(dá)在免疫細(xì)胞表面并調(diào)節(jié)免疫激活程度的蛋白質(zhì)分子，其異常的表達(dá)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。常見(jiàn)的宮頸癌免疫檢查點(diǎn)有程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）、細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed cell death-Ligand 1, PD-L1）及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4），針對(duì)這些常見(jiàn)免疫檢查點(diǎn)的藥物已部分應(yīng)用于宮頸癌的臨床治療并取得一定療效。此外，T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin and mu?cin-3, TIM-3）、淋巴細(xì)胞活化因子3（lymphocyte ac?tivation gene-3, LAG-3）等新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)正處于研究階段，針對(duì)這些免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體作為單藥或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于宮頸癌的治療效果尚未可知。

TIM-3是一種負(fù)調(diào)節(jié)因子，作用是抑制免疫反應(yīng)。Cao Y等[3]通過(guò)分析85例宮頸組織標(biāo)本（包括43例宮頸癌、22例宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變和20例慢性宮頸炎）發(fā)現(xiàn)TIM-3在宮頸癌細(xì)胞中高度表達(dá)，并進(jìn)一步分析這些患者的預(yù)后，認(rèn)為T(mén)IM-3在宮頸癌細(xì)胞中的表達(dá)可能是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，且可能促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。Zhang L等[4]最新研究發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1通過(guò)下調(diào)TIM-3的表達(dá)以打破宮頸癌的免疫逃避，但目前尚未有針對(duì)TIM-3檢查點(diǎn)的藥物問(wèn)世。

LAG-3是一種與MHCII相互作用的分子，主要存在于活化的T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面。LAG-3的過(guò)度表達(dá)能導(dǎo)致免疫衰竭和惡性腫瘤的發(fā)生，但其中機(jī)制尚未完全清楚。LAG525是一種抗LAG-3的單克隆抗體，Sch?ffski P等[5]進(jìn)行的晚期惡性腫瘤中單用LAG525和LAG525與斯巴達(dá)利珠單抗聯(lián)合用藥療效對(duì)比的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02460224）初步數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)布：聯(lián)合治療組121例受試者中有11例出現(xiàn)部分緩解，1例完全緩解；單藥組數(shù)據(jù)尚未公開(kāi)，最終的分析正在進(jìn)行中。此外，Zhang Q等[6]進(jìn)行的LAG-3的另一種單克隆抗體IMP321聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示了50%的治療有效率。但目前尚無(wú)宮頸癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)公布。

2 常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

2.1 PD-1/PD-L1通路抑制劑

細(xì)胞表面程序性死亡配體I（PD-L1）與表面程序性死亡受體I（PD-1）結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞免受CD8+T淋巴細(xì)胞的攻擊，達(dá)到免疫逃避的目的。一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為PD-L1是宮頸癌預(yù)后不良的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。Meng Y等[8]研究發(fā)現(xiàn)PD-1在宮頸癌腫瘤間質(zhì)中表達(dá)率為46.9%~60.8%。PD-L1在宮頸癌組織中的表達(dá)率為34.4%~96%，但在正常宮頸組織中很少表達(dá)[9]，提示PD-1/PD-L1抑制劑可能對(duì)宮頸癌治療有效。

2.1.1 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗（pembrolizumab）是一種靶向PD-1/PD-L1通路的單克隆抗體。臨床試驗(yàn) KEYNOTE-028（NCT02054806）[10]驗(yàn)證了帕博利珠單抗在宮頸癌中的有效性和安全性。之后的Ⅱ期臨床試驗(yàn) KEYNOTE-158（NCT02628067）[11]納入的98例宮頸癌患者，平均年齡為46歲（24~75歲），包括 83例（84.69%）PD-L1陽(yáng)性患者和 15例（15.3%）PD-L1陰性患者；93例（94.9%）患者為Ⅳ期患者，77例（78.6%）因腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移接受過(guò)一種或多種化療。受試者每3周通過(guò)靜脈單次給予帕博利珠單抗300 mg，持續(xù)兩年。期間受試者出現(xiàn)藥物毒性作用或受試者拒絕治療時(shí)終止給藥。結(jié)果顯示：中位PFS為2.1個(gè)月，中位OS為9.4個(gè)月。PD-L1陽(yáng)性組中位PFS為2.1個(gè)月，但中位OS達(dá)到11個(gè)月，揭示了帕博利珠單抗在PD-1陽(yáng)性宮頸癌中的潛在治療價(jià)值。2019年，NCCN宮頸癌診治指南推薦帕博利珠單抗為PD-L1陽(yáng)性的晚期宮頸癌的二線治療[12]。2022年更新的NCCN宮頸癌診治指南[13]中推薦PD-1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者首選帕博利珠單抗聯(lián)合化療和貝伐珠單抗。

2.1.2 納武單抗 納武單抗（nivolumab）是另一種PD-1抗體，2014年被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療，隨后被推薦成為多種惡性腫瘤的一二線治療。Grau JF等[14]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)NRG-GY002（NCT022257528）首次研究納入單抗在宮頸癌中的治療價(jià)值。研究納入的25例晚期宮頸癌患者中，僅有1例顯示治療有效，但該例的中位生存期達(dá)到14.6個(gè)月。因此納武單抗被推薦成為PD-1陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新二線治療[14]。但目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)直接比較帕博利珠單抗與納武單抗對(duì)宮頸癌的單藥療效，期待關(guān)于兩藥在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療中療效對(duì)比的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2.1.3 新型PD-1/PD-L1單克隆抗體 目前正在研究的新型PD-1/PD-L1單克隆抗體主要有阿替唑利珠單抗（atezolizumab），阿維魯單抗（avelumab）和度伐利尤單抗（durvalumab）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)BEATcc正在研究順鉑-紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療方案中加入阿替唑利珠單抗能否提高晚期宮頸癌患者的總生存期[15]。另有一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)正在評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化放療中是否加入阿替唑利珠單抗對(duì)宮頸癌的療效比較[16]。阿維魯單抗和度伐利尤單抗在宮頸癌中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行，結(jié)果令人期待[17]。

盡管PD-1/Pd-L1通路抑制劑顯示出對(duì)宮頸癌的潛在治療性，但其中大量的研究都存在著樣本數(shù)量不足和隨訪時(shí)間較短等缺陷，導(dǎo)致缺乏OS、PFS、不良反應(yīng)、耐藥性及治療機(jī)制等準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。因此，PD-1/PD-L1通路抑制劑的研究道路依舊漫長(zhǎng)。

2.2 CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）是一種重要的免疫檢查點(diǎn)，通過(guò)共刺激受體CD-28間接減少信號(hào)傳導(dǎo)，下調(diào)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。Lheu?reux S等[18]通過(guò)一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CTLA-4高度表達(dá)的宮頸癌患者的OS明顯小于CTLA-4低表達(dá)組，提示了CTLA-4可能是宮頸癌免疫治療的又一潛在位點(diǎn)。

伊匹單抗（ipilimumab）是一種抗CTLA-4單克隆抗體，美國(guó)FDA已將其批準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療。一項(xiàng)關(guān)于伊匹單抗治療晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入42例患者，每3周靜點(diǎn)伊匹單抗10 mg/kg，持續(xù)12周，結(jié)果顯示：可評(píng)估的34例患者的PFS和OS分別為2.5個(gè)月和8.5個(gè)月，有效率為3%[19]。盡管該試驗(yàn)結(jié)果顯示伊匹單抗表現(xiàn)出的單藥活性不盡人意，但試驗(yàn)中觀察到機(jī)體免疫功能發(fā)生了明顯改變。因此有學(xué)者提出伊匹單抗能否作為一種新型輔助用藥以提高免疫治療的療效，但尚無(wú)相關(guān)研究證實(shí)。

替木西單抗（tremelimumab）是另一種CTLA-4單克隆抗體。Chung KY等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)以評(píng)估替木西單抗在難治性大腸癌中的療效，結(jié)果表明替木西單抗在這些受試者群體中并沒(méi)有表現(xiàn)出單一藥物活性。目前正在研究替西木單抗在宮頸癌的治療中能否表現(xiàn)出令人滿(mǎn)意的單藥活性。

3 探索中的免疫新療法

3.1 細(xì)菌免疫療法

李斯特菌是一種革蘭氏陽(yáng)性桿菌，能夠激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫。Axaliimogene filolisbac（又稱(chēng)adxs11-001）是對(duì)減毒李斯特菌進(jìn)行生物改造的新型免疫治療藥物，其結(jié)構(gòu)中包括一段溶血素O（tLLO）片段，能與HPV e7蛋白融合，激活MHC Ⅰ類(lèi)分子抗原遞呈途徑，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖，降低腫瘤的免疫耐受[21]。

Galicia-Carmona T等[22]在2018年完成了一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)，納入了15例常規(guī)治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，接受ADXS11-001治療（分成3個(gè)劑量水平，1×109CUF/mL，3.3×109CUF/mL，10×109CFU/mL），結(jié)果顯示1×109CUF/mL是安全劑量。在此基礎(chǔ)上，關(guān)于ADXS11-001的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)[23]在印度進(jìn)行，該試驗(yàn)共納入110例初始治療無(wú)效的晚期宮頸癌患者，隨機(jī)分成單用ADXS11-001和ADXS11-001聯(lián)合順鉑治療兩組，在接受治療的109例患者中，整體OS為8.3個(gè)月（95%CI：5.9~10.5）；單用ADXS11-001組OS為8.8個(gè)月（95%CI：7.4~13.3）,12個(gè)月OS為35%（38/109）。此外，Huh W等[24]對(duì)50例晚期宮頸癌患者進(jìn)行了ADXS11-001單藥的兩階段Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示：12個(gè)月OS為38%。目前尚無(wú)相關(guān)3、4期臨床試驗(yàn)的報(bào)道。因此，關(guān)于細(xì)菌免疫療法能否成為宮頸癌的新型免疫治療方法尚需更多試驗(yàn)驗(yàn)證。

3.2 轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法

轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（chimeric antigen re?cepter, CAR）是一種將特異性的腫瘤細(xì)胞抗原受體人為的轉(zhuǎn)移到T淋巴細(xì)胞表面，并在體外擴(kuò)增，之后重新輸入到患者體內(nèi)，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞目的的新型免疫治療方法。黃曉嵐等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02280811），檢測(cè)HPV16+肛門(mén)癌腫瘤細(xì)胞對(duì)靶向HPV16 E6蛋白的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞的反應(yīng)性，結(jié)果顯示：這類(lèi)轉(zhuǎn)基因T淋巴細(xì)胞對(duì)HPV16+的癌細(xì)胞系具有特異性識(shí)別和殺傷能力。此結(jié)果為CAR治療HPV相關(guān)性宮頸癌奠定了基礎(chǔ)。目前國(guó)家癌癥研究中心（The National Cancer Institute, NCI）正在進(jìn)行HPV相關(guān)性宮頸癌CAR的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)（NCT01583686）[26]，尚未公布研究結(jié)果。CAR能否針對(duì)非HPV相關(guān)性宮頸癌，針對(duì)不同類(lèi)型HPV感染的晚期宮頸癌的療效如何尚無(wú)試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明。

3.3 溶瘤病毒療法

溶瘤病毒療法是借助溶瘤病毒的細(xì)胞毒作用和免疫刺激作用達(dá)到治療惡性腫瘤目的的新型免疫療法，引起了廣大學(xué)者的關(guān)注。溶瘤病毒是一類(lèi)選擇性感染并且殺死腫瘤細(xì)胞但對(duì)正常細(xì)胞基本無(wú)害的天然或人工重組病毒。溶瘤病毒識(shí)別并進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)通過(guò)直接的溶細(xì)胞作用或激活全身的抗腫瘤（抗病毒）免疫應(yīng)答，并將免疫細(xì)胞募集到腫瘤周?chē)拿庖呶h(huán)境中，達(dá)到治療惡性腫瘤的目的[27]。目前，研究人員已經(jīng)進(jìn)行了多種病毒的臨床試驗(yàn)，如皰疹病毒、腺病毒、麻疹病毒等。2020年一項(xiàng)有關(guān)溶瘤療法治療復(fù)發(fā)性黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)基因皰疹病毒T-VEC被證實(shí)對(duì)黑色素瘤有效且安全性好，獲得了FDA的上市批準(zhǔn)[28]。此外，Keshavarz M等[29]研究了新城疫病毒（newcastle diease virus, NDV）對(duì)小鼠宮頸癌模型的溶瘤能力大小，結(jié)果顯示NDV通過(guò)在腫瘤細(xì)胞中優(yōu)先復(fù)制、產(chǎn)生活性氧和激活癌細(xì)胞早期凋亡途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤活性。這為溶瘤療法在宮頸癌中的應(yīng)用提供了新的思路。目前Kagabu M等[30]正在研究皰疹病毒的溶瘤療法在晚期宮頸癌中的應(yīng)用，但其臨床效果尚需大量相關(guān)數(shù)據(jù)支撐。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

免疫治療給宮頸癌患者帶來(lái)了新的希望，但仍缺少大樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，如何處理宮頸癌免疫治療經(jīng)濟(jì)性、安全性和有效性之間的關(guān)系將是未來(lái)研究的重點(diǎn)。