基于系統(tǒng)醫(yī)學(xué)探討代謝綜合征的相關(guān)爭議

王利娟，黃棟芳 ，陳瀟穎，李天賜 ，王振 ，葉放

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院感染（肝病）科，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210023

代謝綜合征（metabolic syndrome, MS）是一組代謝危險(xiǎn)因素，包括胰島素抵抗、中心性肥胖、高血壓和動脈粥樣硬化性血脂異常，與心血管疾?。╲ardio?vascular disease, CVD）和2型糖尿病（type 2 diabe?tes，T2DM）的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[1]。MS的相關(guān)概念隨著Reaven在1988年提出“X綜合征”后而逐漸得到擴(kuò)展和統(tǒng)一[2]。此后各國學(xué)者圍繞其定義、病因、發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床應(yīng)用及預(yù)測價(jià)值等報(bào)道了一系列研究，但均未取得顯著進(jìn)展。至今，MS的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未統(tǒng)一，臨床應(yīng)用及預(yù)測價(jià)值還有爭議。這無疑進(jìn)一步阻礙了MS的臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的長遠(yuǎn)發(fā)展。

20世紀(jì)30年代，美籍奧地利生物學(xué)家馮·貝塔朗菲提出了系統(tǒng)論的思想，使人類的思維方式發(fā)生了深刻的變化。系統(tǒng)論是現(xiàn)代科技、醫(yī)學(xué)、社會等各個(gè)領(lǐng)域發(fā)展的思維趨勢。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，將系統(tǒng)論、系統(tǒng)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)相結(jié)合，構(gòu)成了“系統(tǒng)醫(yī)學(xué)”這一概念，有學(xué)者認(rèn)為系統(tǒng)醫(yī)學(xué)是以現(xiàn)代系統(tǒng)論為理論方法指導(dǎo)，以系統(tǒng)生物學(xué)為基礎(chǔ)的新的醫(yī)學(xué)體系[3]。祝世訥[4]進(jìn)一步提出系統(tǒng)醫(yī)學(xué)是按照醫(yī)學(xué)系統(tǒng)論的觀點(diǎn)和方法進(jìn)行的醫(yī)學(xué)研究和臨床防治，醫(yī)學(xué)系統(tǒng)論的基本原理在思想上與系統(tǒng)論根本一致，而在內(nèi)容上具有醫(yī)學(xué)專業(yè)的性質(zhì)和特點(diǎn)，醫(yī)學(xué)系統(tǒng)論主張?jiān)诜治龊吞幚斫】岛图膊≈械母鞣N復(fù)雜性問題時(shí)，應(yīng)用系統(tǒng)的觀點(diǎn)和方法。而MS正是涉及多基因、多器官、多系統(tǒng)的多學(xué)科交叉的復(fù)雜性問題，面對這類復(fù)雜性問題，傳統(tǒng)的思維方式即機(jī)械的還原論顯然已不再適用，應(yīng)引入系統(tǒng)論進(jìn)行更為深入的研究。因此，筆者嘗試從系統(tǒng)論的角度，具體地運(yùn)用系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的相關(guān)原理來探討MS的相關(guān)爭議，以期提供新的思路，推動MS的發(fā)展。

1 代謝綜合征的相關(guān)爭議

從MS提出至今，國內(nèi)外學(xué)者對MS的定義及其在臨床實(shí)踐中的實(shí)用性及預(yù)測價(jià)值就存在爭議[5]。本文將圍繞這些關(guān)鍵爭議做一簡要論述。

1.1 是否需要MS這一獨(dú)立的疾病命名

MS的存在合理性首先遭到質(zhì)疑。反對MS這一疾病名稱存在的觀點(diǎn)認(rèn)為，MS作為一種疾病的存在不合理，是否可以稱之為綜合征不確定。理由如下：①M(fèi)S是由多危險(xiǎn)因子集聚而成，MS的組成成分如肥胖、高血壓、胰島素抵抗、血脂異常等均是臨床上早已存在且熟知的疾病和CVD的危險(xiǎn)因素，MS這一概念的提出只是再次強(qiáng)調(diào)了這些危險(xiǎn)因素，除此之外并無其他臨床意義，因此沒有必要再提出一個(gè)新的命名。②MS的定義不精確亦不統(tǒng)一，發(fā)病機(jī)制仍不明確，當(dāng)今學(xué)界對其預(yù)測CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值仍存在疑問。③MS現(xiàn)行的藥物治療方案仍只是針對單個(gè)組分的“分而治之”，尚未找到一種特定的藥物可以同時(shí)治療各組分，且現(xiàn)行的藥物治療方案臨床療效不佳，無法有效避免多種藥物合用引起的不良反應(yīng)[6]?；诖耍恍W(xué)者認(rèn)為MS在臨床應(yīng)用中無明顯價(jià)值，從而反對MS這一疾病命名的存在。

與之相反，MS的支持者認(rèn)為，MS作為一個(gè)整體具有重要的臨床意義。MS的提出有其理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。雖然目前不能明確MS的病因及發(fā)病機(jī)制，但其所顯示的多種心血管疾病多危險(xiǎn)因子集簇的現(xiàn)象無疑是客觀存在的，有其內(nèi)在的病理生理學(xué)基礎(chǔ)和實(shí)踐依據(jù)。正如Reaven提出的，肥胖和高血壓等疾病的集聚現(xiàn)象有其必然性，存在相互聯(lián)系的生理病理機(jī)制。此外，MS的臨床價(jià)值主要表現(xiàn)在，其作為一組危險(xiǎn)因子的疾病復(fù)合體，MS對臨床重視多重危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)有所幫助，也有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)CVD和T2DM的高危患者，提前進(jìn)行生活方式干預(yù)，必要時(shí)行藥物干預(yù)，以防止CVD和T2DM的發(fā)生[7]。但如何在臨床上合理地應(yīng)用MS這一診斷仍然是一個(gè)有待思考和實(shí)踐的問題。

1.2 MS作為整體是否對CVD的患病風(fēng)險(xiǎn)有更高的預(yù)測價(jià)值

科學(xué)家起初提出MS的主要目的之一是將其作為一個(gè)整體預(yù)測CVD的患病風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。但MS作為一個(gè)整體，與其單一組分相比，二者在預(yù)測CVD危險(xiǎn)性方面究竟有無差異？即MS預(yù)測CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的能力是否大于各個(gè)組分的總和或大于單個(gè)組分，依然存在爭議。一系列研究可顯示，與單個(gè)組分相比，MS在預(yù)測CVD危險(xiǎn)性方面并無優(yōu)勢。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究證實(shí)，MS是CVD死亡的危險(xiǎn)因素，但不超過與其單個(gè)成分相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)[10]。一項(xiàng)13年的前瞻性研究亦指出，MS對CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力與各組分相近，沒有顯示出其優(yōu)越性[11]。東地中海的一項(xiàng)隊(duì)列研究在評估CVD和MS之間的關(guān)聯(lián)時(shí)亦得出結(jié)論：MS的一些組成成分更可能導(dǎo)致CVD發(fā)生[12]。

但另一面，則有學(xué)者表示，MS將CVD事件的風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍以上。與未患MS的人相比，患有MS的個(gè)體因各種原因，而患CVD的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。此外，研究表明MS預(yù)測CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的能力可能根據(jù)其單個(gè)成分的組合而變化，其預(yù)測能力與不同組合的關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究[11]?？傊?，從上述爭論來看，現(xiàn)有的研究尚無法充分證明MS作為整體，其預(yù)測CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的能力大于各組分之和或各個(gè)組分。

2 根據(jù)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)探討MS的相關(guān)爭議

2.1 面對MS的爭議，從還原論過渡到系統(tǒng)論的必要性

針對目前MS存在爭議的原因，本研究認(rèn)為客觀上是由于其屬復(fù)雜性疾病。面對這類疾病，研究者需要運(yùn)用整體的、聯(lián)系的、辨證的思維方式進(jìn)行分析，而這正是系統(tǒng)論的思維特點(diǎn)，但現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)深受還原論的影響，恰恰缺乏這種思維方式從而導(dǎo)致了這些爭議的產(chǎn)生。

復(fù)雜性疾病涉及多因素、多層次，主要包括心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、腫瘤及自身免疫性疾病等。與單基因疾病強(qiáng)調(diào)單個(gè)因素的作用不同，復(fù)雜性疾病更注重多因素的相互交叉作用，單個(gè)因素在其中所起的作用微小。因此，傳統(tǒng)的治療模式——即針對單基因、單靶點(diǎn)的模式，對復(fù)雜性疾病已不再適用[14]?？梢姡瑢τ贛S等復(fù)雜性疾病，如果依舊沿襲還原論這種線性的局部的思維方式，必然會遇到問題，產(chǎn)生爭議。要解答這些爭議，筆者認(rèn)為科研人員必需轉(zhuǎn)換思維模式，從還原論過渡到系統(tǒng)論。

貝塔朗菲認(rèn)為，還原論的局限和錯(cuò)誤主要在于簡單相加的、機(jī)械的、被動反應(yīng)的觀點(diǎn)以及否定和割斷相互作用的關(guān)系等，系統(tǒng)論則強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)與系統(tǒng)，系統(tǒng)與要素，要素與要素之間的聯(lián)系，突出系統(tǒng)的復(fù)雜性以及整體性[15]。將系統(tǒng)論與醫(yī)學(xué)相結(jié)合，就產(chǎn)生了醫(yī)學(xué)系統(tǒng)論，醫(yī)學(xué)系統(tǒng)論為系統(tǒng)醫(yī)學(xué)提供理論指導(dǎo)。我國學(xué)者祝世訥[4]闡釋了醫(yī)學(xué)系統(tǒng)論的基本原理。元整體原理、非加和原理、系統(tǒng)質(zhì)原理是其理論的重要組成部分。本文將分別運(yùn)用這3個(gè)基本原理對MS的相關(guān)爭議進(jìn)行闡釋。

2.2 運(yùn)用元整體理論解讀MS這一整體

根據(jù)元整體原理，人具有元整體特性。醫(yī)學(xué)系統(tǒng)論認(rèn)為，整體有兩類，一類是混沌狀態(tài)的原始整體，其內(nèi)部各部分由整體分化而成，即“元整體”，人是其典型代表，而另一類是由各個(gè)分散要素組合而形成的“合整體”，如機(jī)器[4]。這兩類整體的基本性質(zhì)，特別是整體與部分的關(guān)系，存在原則性的差別。元整體強(qiáng)調(diào)部分由整體化生，整體不可拆解分割，且注重相互作用，注重關(guān)系。合整體則強(qiáng)調(diào)部分或要素，且割裂關(guān)系，重視實(shí)體。祝世訥認(rèn)為醫(yī)學(xué)面臨一些困難甚至發(fā)生差錯(cuò)的一個(gè)重要原因，就是長期以來在許多情況下把人誤當(dāng)做合整體來對待[4]。

否定MS這一疾病命名的存在，即意味著否定MS作為一個(gè)獨(dú)立的整體存在，這其實(shí)是否定MS作為一個(gè)“合整體”存在。合整體認(rèn)為整體可拆解為部分，且強(qiáng)調(diào)部分，割裂關(guān)系，故認(rèn)為MS的各組分是分散獨(dú)立的，僅將MS視為各組分如肥胖、高血壓、胰島素抵抗等已知疾病和危險(xiǎn)因素的簡單復(fù)合體，相應(yīng)的藥物治療也只是分別針對各組分進(jìn)行降壓、降糖、降脂等，因此認(rèn)為MS作為一個(gè)整體相較于各組分并無特殊之處?；诖耍琈S這一疾病命名的存在確實(shí)會為人詬病，臨床上增加此診斷可能會加重患者的心理負(fù)擔(dān)。

但是，本文運(yùn)用元整體原理分析MS這一整體，肯定其存在的哲學(xué)合理性。根據(jù)元整體原理，人是“元整體”，人體代謝異常導(dǎo)致的MS亦是元整體，元整體強(qiáng)調(diào)相互作用，注重關(guān)系，MS的各個(gè)組分之間有內(nèi)在聯(lián)系，存在共同的生理病理基礎(chǔ)。MS的病因、病理機(jī)制、臨床防治等都存在復(fù)雜的多因素相互作用，這就區(qū)別于各組分疾病的簡單相加。此外，MS是復(fù)雜性疾病，其背后的調(diào)控機(jī)制涉及到復(fù)雜的非線性網(wǎng)絡(luò)，無法簡單切割為部分進(jìn)行單向的線性研究。因此，筆者認(rèn)為，我們應(yīng)該重視MS作為元整體的特性，并進(jìn)一步探索其所處的代謝網(wǎng)絡(luò)中多因素間相互作用的關(guān)系，以尋求新的突破。

有學(xué)者已經(jīng)認(rèn)識到了MS作為元整體存在的合理性。雖然MS存在爭議，但是MS這一概念也使部分學(xué)者認(rèn)識到人作為整體，不能孤立看待，MS與各個(gè)危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，且可能存有共同的病理生理基礎(chǔ)，進(jìn)而認(rèn)識到在防治MS及其相關(guān)疾病時(shí)也需要全局觀念[16]。綜上，筆者認(rèn)為MS這一疾病命名存在其哲學(xué)合理性，學(xué)界應(yīng)對此加以承認(rèn)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步思考如何運(yùn)用系統(tǒng)論的思維對其進(jìn)行深入研究。

2.3 運(yùn)用非加和原理闡釋MS對CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MS對CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值未達(dá)預(yù)期，人們普遍希望MS作為一個(gè)整體，能夠比各組分或各組分之和有更高的預(yù)測能力，也只有如此，才能凸顯MS的預(yù)測價(jià)值。但近年來，圍繞MS預(yù)測CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的一系列研究的不斷進(jìn)行，以及不同周期的前瞻性研究的相繼完成，人們發(fā)現(xiàn)MS與起初的預(yù)期有一定差距[9]。

國內(nèi)外學(xué)者嘗試從不同角度對此現(xiàn)象進(jìn)行解釋。有學(xué)者認(rèn)為不同的MS定義和各種危險(xiǎn)因素的臨界值導(dǎo)致MS的患病率差異很大，這進(jìn)一步阻礙了在臨床實(shí)踐中預(yù)測CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體[17]。也有學(xué)者認(rèn)為，造成這種現(xiàn)象的原因與觀察周期的長度有關(guān)。Sundstr?m J等[17]針對50歲且無心梗、糖尿病的MS患者進(jìn)行了20年的隨訪研究，得出以下結(jié)論：MS對CVD的死亡風(fēng)險(xiǎn)在10年之內(nèi)無影響，而20年后該風(fēng)險(xiǎn)則增加了40%~60%。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CVD的患病風(fēng)險(xiǎn)與MS的組分?jǐn)?shù)目相關(guān)[19]。

本文運(yùn)用非加和原理重新闡釋MS對CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值。非加和原理的主要內(nèi)容是“整體不等于部分之和”。在人的健康與疾病中，系統(tǒng)與內(nèi)部諸要素的關(guān)系是復(fù)雜的，雖然在一定層面上有“整體等于部分之和”的情況，但更值得重視的是“整體不等于部分之和”的情況，即“整體大于部分之和”“整體小于部分之和”“整體近似地等于部分”[4]。

現(xiàn)在普遍認(rèn)為MS對CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力應(yīng)該大于各組分之和或各組分，否則MS就無預(yù)測價(jià)值。這種觀點(diǎn)沒有考慮到MS作為元整體的復(fù)雜性。MS是由互相聯(lián)系和作用的諸多部分構(gòu)成的有機(jī)整體。MS與各組分之間存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系。這種注重關(guān)系的系統(tǒng)思維，區(qū)別于以往將生命視為一個(gè)線性系統(tǒng)，用簡單的因果關(guān)系來推導(dǎo)生命活動的還原論思維。這種機(jī)械還原論思維無法意識到在人體的疾病中，MS作為元整體，其與各組分之間的關(guān)系是復(fù)雜的非線性的，因此其預(yù)測能力是可以小于各組分之和的，也是可以近似地等于單個(gè)組分的。而當(dāng)前的研究結(jié)果也與這一結(jié)論相互印證。如前文提到的一項(xiàng)13年的前瞻性研究表明，MS對CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力與單個(gè)組分相似，就屬于“整體近似地等于部分”這種情況。

綜上，筆者認(rèn)為，盡管現(xiàn)有研究無法充分證明MS作為整體，其對CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力大于各組分之和或單個(gè)組分，但這并不代表MS對CVD患病風(fēng)險(xiǎn)無預(yù)測價(jià)值，只能表示MS作為一個(gè)整體，其預(yù)測能力與各組分之和或單個(gè)組分之間的關(guān)系具有復(fù)雜性。而這種現(xiàn)象在系統(tǒng)論思維下是正常的，這正是非加和原理所強(qiáng)調(diào)的“整體不等于部分之和”的現(xiàn)象。故無法據(jù)此直接否定MS的預(yù)測價(jià)值，筆者認(rèn)為應(yīng)運(yùn)用系統(tǒng)論重新認(rèn)識和評估MS的預(yù)測價(jià)值。

那么人體為何會出現(xiàn)“整體不等于部分之和”這一看似奇怪的現(xiàn)象，這就需要根據(jù)系統(tǒng)質(zhì)原理進(jìn)行深入分析。

2.4 運(yùn)用系統(tǒng)質(zhì)原理理解MS與各組分的關(guān)系

系統(tǒng)質(zhì)原理認(rèn)為系統(tǒng)質(zhì)就是整體不等于部分之和的內(nèi)容?！跋到y(tǒng)質(zhì)”“要素質(zhì)”是醫(yī)學(xué)系統(tǒng)論中的兩個(gè)密切相關(guān)的概念，“系統(tǒng)質(zhì)”指系統(tǒng)的整體屬性、功能和行為，僅存在于系統(tǒng)這一整體水平，“要素質(zhì)”指要素的屬性、功能、行為，系統(tǒng)質(zhì)不等于要素質(zhì)亦不等于各要素質(zhì)的簡單相加[4]。

筆者運(yùn)用系統(tǒng)質(zhì)原理分析MS與各組分的關(guān)系得出結(jié)論：MS獨(dú)立于各組分，不能將MS分解還原為各個(gè)組分。根據(jù)系統(tǒng)質(zhì)原理，人有系統(tǒng)質(zhì)，系統(tǒng)質(zhì)異常是整體性病變，不能將其分解還原為要素質(zhì)病。因此，應(yīng)明確區(qū)分系統(tǒng)質(zhì)病與要素質(zhì)病，將人的整體性病變拆分為不同的要素病來處理是不符合系統(tǒng)論的[4]。依據(jù)系統(tǒng)質(zhì)原理，MS屬系統(tǒng)質(zhì)病變，其他組分相對于MS而言屬于素質(zhì)病變，系統(tǒng)質(zhì)病變不能拆解為要素質(zhì)病變，因此不能將MS拆分為各組分的單個(gè)疾病進(jìn)行分析處理。已有學(xué)者認(rèn)識到這點(diǎn)，如李光偉[19]認(rèn)為將MS的5個(gè)組分同時(shí)引入多因素分析模型進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)而來評價(jià)MS預(yù)測CVD的預(yù)測作用在方法學(xué)上已不合適，因?yàn)閷?個(gè)組分都進(jìn)行一一調(diào)整，暴露組已經(jīng)徹底沒有暴露“代謝綜合征”的特征了。結(jié)合系統(tǒng)質(zhì)原理來解釋李光偉的觀點(diǎn)，即將MS這一系統(tǒng)質(zhì)病變拆分為5個(gè)要素質(zhì)病變來進(jìn)行研究，這5個(gè)要素質(zhì)病變已經(jīng)不能夠代表MS，進(jìn)而表明，將MS拆分開來以進(jìn)行MS的整體性研究，這一方法已不再適用。此外，MS現(xiàn)行的藥物治療方案即針對各組分的疾病分別論治，受到普遍爭議和質(zhì)疑，這一現(xiàn)象恰恰表明，人們逐漸意識到MS作為整體性病變，將其拆分為要素病處理存在不合理性。

此外，筆者認(rèn)為處于MS之中的各組分與獨(dú)立后的各組分并不相同。系統(tǒng)論認(rèn)為系統(tǒng)是由各部分組成而具有特定性能的整體，部分從整體中分割出來后，與其在整體中發(fā)揮機(jī)能時(shí)完全不同，在整體中發(fā)揮機(jī)能的各部分不能離開整體而獨(dú)立存在。MS的各組分獨(dú)立于MS這一整體后，已經(jīng)與其在MS之中時(shí)不同。故筆者認(rèn)為獨(dú)立后的各組分與處于MS之中時(shí)的各組分不具備可比性。現(xiàn)今的許多研究混淆了二者，并在此基礎(chǔ)上展開相關(guān)研究，筆者認(rèn)為，這樣的研究結(jié)論其可靠性有待商榷。

3 小結(jié)

代謝綜合征已成為世界范圍內(nèi)不斷升級的公共衛(wèi)生問題，但圍繞MS的爭議卻遲遲得不到解決。主要原因之一是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將生命這一有機(jī)系統(tǒng)看做一個(gè)“機(jī)器”，只注重局部，忽視整體。在MS等復(fù)雜性疾病中，這種弊端更為凸顯，故而爭議隨之涌現(xiàn)。系統(tǒng)論作為一種科學(xué)的方法論，在當(dāng)前多學(xué)科交叉融合的大背景下，已在各個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也不甘落后，系統(tǒng)醫(yī)學(xué)以系統(tǒng)論為指導(dǎo)，已成為前沿科學(xué)。隨著對MS研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識到不能忽視人體的系統(tǒng)性和整體性，不能用局限的、割裂的、機(jī)械的觀點(diǎn)研究MS，應(yīng)該運(yùn)用系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的模式對MS進(jìn)行研究。本文圍繞MS是否需要獨(dú)立的疾病命名、MS作為整體是否對CVD的患病風(fēng)險(xiǎn)有更高的預(yù)測價(jià)值這兩點(diǎn)爭議，從系統(tǒng)論的視角進(jìn)行分析，最終肯定了MS這一概念的哲學(xué)合理性，提倡科研工作者運(yùn)用系統(tǒng)思維重新認(rèn)識和評估MS的預(yù)測價(jià)值，呼吁醫(yī)務(wù)工作者和科研人員應(yīng)學(xué)會運(yùn)用系統(tǒng)論來武裝思想，拓寬思路，在系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的模式下研究MS這一整體，以促進(jìn)MS在基礎(chǔ)和臨床研究中的發(fā)展。