干擾素誘導(dǎo)蛋白6的研究進(jìn)展*

潘成云，王季石

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，貴州 貴陽 550001

干擾素誘導(dǎo)蛋白6（interferon，alpha-inducible protein 6，IFI6）是機(jī)體的免疫系統(tǒng)在受到病原體、腫瘤細(xì)胞等因素刺激情況下，機(jī)體免疫細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)干擾素后產(chǎn)生的干擾素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）之一，具有免疫調(diào)控、抑制病毒復(fù)制、抵抗病毒感染等生物學(xué)功能［1-2］。近年來，其在多種疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演的角色逐漸被披露，其中在病毒感染性疾病、自身免疫性疾病及腫瘤中的研究較為多見，尤其是腫瘤的抵抗細(xì)胞凋亡方面。本文就IFI6 在疾病中的研究進(jìn)展做一綜述，其中主要側(cè)重于IFI6在腫瘤中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)及其促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的可能機(jī)制方面。

1 IFI6的誘導(dǎo)產(chǎn)生

IFI6作為ISGs之一，屬于線粒體抗凋亡蛋白。ISGs是一類能被干擾素（interferon，IFN）誘導(dǎo)上調(diào)的基因，后者主要分為三種類型，即I 型、II 型和III 型干擾素，其中，I 型干擾素包括IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-ε 和IFN-ω，他們能夠與細(xì)胞膜上的干擾素-α受體IFNAR1 和IFNAR2 結(jié)合，進(jìn)而激活下游信號通路傳導(dǎo)途徑。II 型干擾素僅包括IFN-γ。III 型干擾素則包含IFNL1、IFNL2 和IFNL3，兩種類型的干擾素均能夠與IFN-γ受體IFNGR 結(jié)合形成復(fù)合物以傳導(dǎo)信號。IFI6是能夠被I型干擾素IFN-α和IFN-β誘導(dǎo)上調(diào)的ISGs 之一，定位于1 號染色體短臂1p35，基因全長為6.14 kb，編碼130個氨基酸，分子量約13 KDa。該基因的啟動子區(qū)域包含一個干擾素刺激反應(yīng)元件（ISRE），因此將其定義為一種ISG。IFI6基因組序列含ER、IRF和ISGF的結(jié)合區(qū)域，定位于線粒體內(nèi)膜，能抑制細(xì)胞色素C 的釋放，進(jìn)而抵抗細(xì)胞凋亡。有研究顯示，IFI6除了被能被I型干擾素誘導(dǎo)上調(diào)外，其在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌細(xì)胞中亦能夠被17β-雌二醇誘導(dǎo)表達(dá)［3］。

2 IFI在非腫瘤性疾病中的表達(dá)及意義

IFI6作為定位于線粒體的干擾素誘導(dǎo)基因，多項(xiàng)研究通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡［4］、盤狀紅斑狼瘡［5］、橋本甲狀腺炎［6］及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等［7-8］自身免疫系統(tǒng)性疾病中的表達(dá)增加，表達(dá)增加的IFI6可能通過正向或反向調(diào)節(jié)干擾素信號通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

在病毒感染性疾病中，包括新型冠狀病毒肺炎［9］、甲型流感病毒（IAV）［10］、登革熱病毒［11］、慢性乙型肝炎病毒（HBV）［12］和慢性丙型肝炎病毒（HCV）［13］等病毒感染性疾病均發(fā)現(xiàn)IFI6的高表達(dá)，過表達(dá)的IFI6通過針對病毒生命周期的不同階段來限制各種病毒感染。在IAV的研究中，IFI6可能是肺泡基底上皮細(xì)胞抗IAV感染的關(guān)鍵抗病毒因子之一［10］。而在關(guān)于HBV 的研究中發(fā)現(xiàn)，IFI6 通過與EnhII/Cp 區(qū)域特異性結(jié)合來抑制HBV 復(fù)制，并且不影響肝臟富集的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)HBV增強(qiáng)子活性方面具有重要的意義［12］。在登革熱病毒感染的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中，IFI6上調(diào)時可抑制caspase-3和內(nèi)在細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白caspase-9 的激活進(jìn)而減少登革熱病毒對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，而抑制IFI6 的表達(dá)則能夠促進(jìn)caspase-3 和caspase-9的表達(dá)上調(diào)［14］。提示IFI6具備抗凋亡的效應(yīng)。

但在Chen等［13］關(guān)于HCV的研究中發(fā)現(xiàn)，IFI6的過表達(dá)能夠促進(jìn)HCV RNA 的復(fù)制，并能夠減弱IFN-α的抗HCV活性。Meyer等［15］的研究則顯示，IFI6通過削弱表皮生長因子受體（EGFR）介導(dǎo)的CD81 與緊密連接蛋白1（CLDN1）相互作用來抑制HCV 的復(fù)制。另一項(xiàng)新近研究也認(rèn)為，IFI6的過表達(dá)能夠起到抗HCV的效應(yīng)［16］。

此外，在特發(fā)性肺纖維化［17］、銀屑病［18］的研究中亦發(fā)現(xiàn)IFI6 的高表達(dá)。在Krisztina 等［18］關(guān)于銀屑病的研究中，與健康表皮相比，IFI6在銀屑病表皮中的表達(dá)明顯增加；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IFI6在增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)量最高，下調(diào)IFI6可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加。由此，其在銀屑病皮膚中的高表達(dá)可能有助于銀屑病病程的進(jìn)展。

3 IFI6在腫瘤中的表達(dá)及作用

IFI6除了在病毒感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病中表達(dá)增高以外，多項(xiàng)新近的研究發(fā)現(xiàn)其在卵巢癌（ovarian cancer，OC）［19］、胰腺癌［20］、口腔鱗狀細(xì)胞癌［21］、鼻咽癌［22］、喉癌［23］、乳腺癌［3］、胃癌［24］等實(shí)體腫瘤中的表達(dá)亦明顯增加。在OC 的研究中，IFI6 的過表達(dá)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對化療藥物順鉑產(chǎn)生耐藥，下調(diào)IFI6 能夠抑制OC 細(xì)胞的增殖并顯著增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的OC 細(xì)胞凋亡［19］。食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是最致命的成人腫瘤之一，Liu等［25］的研究發(fā)現(xiàn)IFI6 在ESCC 患者和ESCC 細(xì)胞株中顯著升高，高表達(dá)的IFI6 與ESCC 患者的侵襲性表型和不良預(yù)后密切相關(guān)。而在黑色素瘤的研究中，Lee等［26］發(fā)現(xiàn)IFI6在黑色素瘤中的表達(dá)明顯增高。IFI6的敲低增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性［27］。在乳腺癌的研究中，IFI6被認(rèn)為是ER+乳腺癌患者預(yù)后不良的重要因素［3］。He等［28］的研究亦發(fā)現(xiàn)，IFI6與乳腺癌患者的總生存率密切相關(guān)。此外，Hua等［29］通過生物信息學(xué)分析顯示，IFI6、SLC39A9以及ZNF185的表達(dá)與腫瘤的進(jìn)展和生存率密切相關(guān)。

在血液系統(tǒng)腫瘤的研究中，多發(fā)性骨髓瘤中異位表達(dá)的IFI6定位于線粒體，其能夠拮抗腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL）介導(dǎo)的線粒體電位損失、抑制細(xì)胞色素C釋放并抵抗細(xì)胞凋亡，下調(diào)IFI6則能夠恢復(fù)干擾素-α2b誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡效應(yīng)［30］。提示減少IFI6介導(dǎo)的抗凋亡信號可能能夠提高多發(fā)性骨髓瘤的治療療效。

綜上所述，IFI6在腫瘤中的異常高表達(dá)可能是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲，減少腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡進(jìn)而影響腫瘤不良預(yù)后的重要因素。減少IFI6介導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡、促增殖和促侵襲信號可能是改善多種腫瘤治療預(yù)后的潛在有效途徑。

4 IFI6促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的可能機(jī)制

在ESCC 的研究中，Liu 等［25］的研究發(fā)現(xiàn)IFI6 的下調(diào)通過激活線粒體Ca2+單向轉(zhuǎn)運(yùn)體并產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）來誘導(dǎo)線粒體鈣超載，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而過表達(dá)IFI6則呈現(xiàn)相反的結(jié)果。在乳腺癌的研究中，IFI6能夠抑制乳腺上皮細(xì)胞的失巢凋亡（細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用受到抑制后而發(fā)生的凋亡，屬于一種特殊的細(xì)胞程序性死亡）進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞凋亡，其潛在的機(jī)制可能是IFI6 通過在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)了Bcl-2 和Bim 蛋白表達(dá)之間的平衡進(jìn)而部分賦予了IFI6 對失巢蛋白的抗性；IFI6的下調(diào)能夠誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞自發(fā)凋亡，并顯著降低ER+乳腺癌細(xì)胞的生長［3］。該課題組在后續(xù)的進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，IFI6 的上調(diào)還與較差的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distance metastasis-free survival，DMFS）相關(guān)，IFI6 誘導(dǎo)增高的線粒體活性氧（mitochondrial reactive oxygen species，mtROS）水平通過重塑細(xì)胞骨架肌動蛋白以及增加乳腺癌MCF-7 細(xì)胞中的遷移結(jié)構(gòu)（絲狀偽足和肌動蛋白束），進(jìn)而促進(jìn)MCF-7細(xì)胞的遷移和侵襲能力，使用過氧化氫（H2O2）清除劑和線粒體特異性抗氧化劑（MitoTEMPO）抑制mtROS 能夠減少M(fèi)CF-7 細(xì)胞的遷移結(jié)構(gòu)并逆轉(zhuǎn)IFI6誘導(dǎo)的遷移和侵襲［31］。

在胃癌的研究中，IFI6 通過抑制caspas-3 的表達(dá)進(jìn)而抑制了腫瘤細(xì)胞的凋亡，該研究進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)這種抗凋亡功能通過抑制線粒體膜電位的去極化和細(xì)胞色素C的釋放來發(fā)揮作用［24］。在黑色素瘤的研究中，IFI6是NRAS突變的黑色素瘤細(xì)胞生長所必需的關(guān)鍵因子，IFI6的缺失可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子E2F2 上調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致DNA 復(fù)制失調(diào)，最終阻止NRAS 突變型黑色素瘤腫瘤生長和黑色素瘤的發(fā)生［27］。這些結(jié)果提示IFI6在多種腫瘤的病程進(jìn)展中可能通過不同的信號傳導(dǎo)途徑促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的惡化。

5 展望

IFI6 作為一種定位于線粒體內(nèi)膜的IFN 刺激基因，其無論是在免疫系統(tǒng)疾病、病毒感染性疾病還是在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中均顯示出重要的生物學(xué)功能和潛在的臨床價值。但由于目前的研究多處于體內(nèi)外基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)探索階段，尚需要更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)和挖掘IFI6在不同疾病尤其是腫瘤的不良預(yù)后中扮演的角色，這可能對于開發(fā)有效的抑制劑或靶向藥物應(yīng)用于臨床，為腫瘤患者提供新的治療靶點(diǎn)帶來希望。