某院罌粟堿注射劑專項處方點評細則建立與應(yīng)用效果評價*

何秀云，李 健，王紫盈，陳麗英，黃衛(wèi)娟

（廣東省東莞市濱海灣中心醫(yī)院，廣東 東莞 523900）

自2010 年原國家衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范試行（試行）》以來，醫(yī)療機構(gòu)開始完善處方點評制度，陸續(xù)開展專項處方點評。國家衛(wèi)生健康委員會將專項處方點評納入三級公立醫(yī)院績效考核指標，但原北京市衛(wèi)生局發(fā)布的《北京市醫(yī)療機構(gòu)處方專項點評指南（試行）》對醫(yī)療機構(gòu)用藥點評的指導范圍存在一定界限性，急需醫(yī)療機構(gòu)的藥學專業(yè)人員進一步探索專項處方點評模式。罌粟堿作為一種抑制磷酸二酯酶的平滑肌解痙藥，藥品說明書對適應(yīng)證僅局限于作用靶點的描述而無明確的臨床診斷參考。2021 年發(fā)布的《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》中強調(diào)，醫(yī)療機構(gòu)藥學專業(yè)人員應(yīng)當加強對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性審核。近年來，我院罌粟堿臨床使用量不斷上升，2020 年的銷售金額排我院藥品的前3，這與臨床治療時集中用于單純改善循環(huán)阻力密切相關(guān)。為進一步探討醫(yī)療機構(gòu)的專項處方點評模式，我院藥學部制訂《罌粟堿注射劑專項處方點評細則》（以下簡稱《細則》），建立了罌粟堿注射劑處方合理性評價標準，供臨床合理用藥參考?，F(xiàn)將《細則》建立方法與應(yīng)用效果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

分別收集我院2021 年1 月、4 月、7 月、10 月出院患者的住院醫(yī)囑3 132，3 005，3 117，3 039份，并按分層抽樣法分別抽取使用罌粟堿注射劑患者的住院醫(yī)囑231，102，78，43份。

1.2 建立處方點評細則

1.2.1 組建專項處方點評小組

由臨床藥師組成專項處方點評工作小組，以罌粟堿注射劑藥品說明書為架構(gòu)，收集與查閱相關(guān)文獻、指南和共識制訂《細則》。根據(jù)《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》，從用藥指征、用法用量、用藥療程、用藥遴選、聯(lián)合用藥、重復用藥6個方面完善罌粟堿注射劑的合理性評價標準。《細則》經(jīng)我院藥事管理與藥物治療學委員會審核修改后于2021年3月1日起全院執(zhí)行。

1.2.2 文獻與信息檢索

藥物信息：檢索UpToDate 和DailyMed 等數(shù)據(jù)庫相關(guān)藥物信息，納入1 篇文獻。整合罌粟堿的臨床應(yīng)用與研究進展，收集罌粟堿注射劑的藥理作用、臨床適應(yīng)證、最新的研究動態(tài)，以及是否經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）推薦、國家基本藥物、醫(yī)保藥品等。

用藥建議：檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和醫(yī)脈通等，納入8 篇文獻。整合與我院使用罌粟堿的相關(guān)病種的指南或?qū)＜夜沧R進行相關(guān)用藥推薦和比較性評述，為臨床醫(yī)師提供臨床證據(jù)充分或主流趨勢的替代藥品。

合理性評價標準：納入9 篇文獻，綜合上述藥物信息和用藥建議的資料與證據(jù)，以雙靶點（循環(huán)系統(tǒng)和消化及泌尿系統(tǒng)等）使用原則建立罌粟堿注射劑的合理性評價標準。

1.2.3 點評與臨床反饋

依據(jù)我院制訂的《細則》，從用藥指征、用法用量、用藥療程、用藥遴選、聯(lián)合用藥、重復用藥6個方面對使用罌粟堿注射劑的住院醫(yī)囑進行點評。針對罌粟堿注射劑專項點評的每個階段，專項處方點評工作小組須對點評的結(jié)果作相應(yīng)統(tǒng)計分析。此外，臨床藥師須利用《細則》中第二章節(jié)的用藥建議，對不合理使用罌粟堿的臨床?？菩v首選用藥和可優(yōu)先選用的國家基本藥物，盡可能與醫(yī)師達成用藥共識，并基于循證醫(yī)學對點評結(jié)果提出建議，不斷完善《細則》的評價標準。整個點評-反饋體系都以《細則》為基準，不斷、持續(xù)改進不合理用藥。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 罌粟堿注射劑專項處方點評細則

2.1.1 藥物信息

罌粟堿是一種抑制磷酸二酯酶的血管擴張藥，適應(yīng)證是治療腦、心及外周血管痙攣所致缺血及腎、膽或胃腸道等內(nèi)臟痙攣。但UpToDate 臨床顧問提醒，用于解痙用途的罌粟堿可能已被更安全、更有效的藥品所代替，提示罌粟堿是一種非特異性的平滑肌解痙藥［1］。此外，DailyMed 藥品信息網(wǎng)信息查詢結(jié)果顯示，罌粟堿并未得到FDA 的推薦，目前的預防及治療暫無明確的循證醫(yī)學證據(jù)。值得注意的是，罌粟堿屬醫(yī)保目錄藥物，但不是國家基本藥物。

2.1.2 用藥建議

給藥方式建議：可能靜脈給藥受其降血壓特性的限制［2-3］，罌粟堿動脈內(nèi)給藥治療動脈痙攣似乎比靜脈給藥更值得推薦。

藥物使用建議：腦血管痙攣多發(fā)于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH），相較于罌粟堿，尼莫地平廣泛推薦用于SAH 后腦血管痙攣的預防與治療［4］，且是減少腦血管痙攣發(fā)生的首選藥物［5］。丁苯酞和氟桂利嗪改善腦梗死的缺血情況有較多的臨床試驗數(shù)據(jù)。各內(nèi)臟痙攣性絞痛使用M 受體拮抗劑也尤其有效，但不良反應(yīng)較多。間苯三酚對消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)解痙有較高的選擇性，對心血管無影響。硝酸酯類和鈣離子通道拮抗劑如5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）對冠狀動脈微血管及外周血管的痙攣引起的缺血性損傷尤其有效［6-7］。微循環(huán)障礙表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能受損（通透性增加）、血小板聚集增強（黏稠度高）、血管舒張功能受損等。因此，臨床給予保護血管內(nèi)皮藥或抗炎性滲出藥、抗血小板凝集藥、血管擴張藥［8］是改善微循環(huán)障礙的用藥基礎(chǔ)。盡管罌粟堿具有擴血管作用，但基于其藥理功能的單一性和血流障礙區(qū)域盜血的不確定性，不建議作為改善循環(huán)障礙的常規(guī)治療用藥。罌粟堿的半衰期為1～2 h，作用時間短，提示可能對老年患者造成血壓波動。介入性手術(shù)可能由于介入材料、造影劑及術(shù)中的機械刺激而引起血管痙攣。為防治冠脈介入術(shù)導致的動脈痙攣，可術(shù)前或術(shù)中給予鈣離子拮抗劑（CCB）或硝酸甘油，考慮給予罌粟堿經(jīng)導管緩慢推注（推薦局部給藥）［7，9］；同樣，為防治神經(jīng)介入術(shù)導致的動脈痙攣，可術(shù)前或術(shù)中靜脈給予尼莫地平，考慮給予罌粟堿經(jīng)導管緩慢推注（推薦局部給藥）［5］；靜脈血管壁缺少彈力纖維和平滑肌，靜脈痙攣的收縮程度較動脈輕；且靜脈不參與供血，靜脈痙攣的后果也較動脈痙攣輕。因此，經(jīng)靜脈的介入操作（如下肢靜脈曲張的介入術(shù)）可視臨床情況考慮預防性使用（療程≤24 h）。與血管相關(guān)的手術(shù)（如動靜脈造瘺術(shù)），為保持血管的通暢和積極預防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，可視臨床情況考慮預防性使用（療程≤24 h，具體頻次視臨床而定）。血管危象指顯微外科縫合小血管后產(chǎn)生吻合口痙攣或栓塞，造成血流不通暢，器官或組織出現(xiàn)缺血或淤血現(xiàn)象，多見于術(shù)后72 h內(nèi)，相關(guān)的斷指再植術(shù)可視臨床情況考慮預防性使用（療程≤72 h，具體頻次視臨床而定）。

2.1.3 合理性評價標準

基于罌粟堿注射劑的藥物信息與其功能相似藥物的比較情況建立符合我院的專項處方點評模式，專項點評工作小組擬訂罌粟堿注射劑的合理性評價標準。其中，用藥指征參考4 篇專家共識［7-8，10-11］、2 篇指南［5，12］；用法用量、用藥療程、聯(lián)合用藥及用藥遴選參考2個藥品說明書。具體如下。

用藥指征：結(jié)合該藥物的解痙譜廣和其擴血管作用的可替代性，且并未有足夠的臨床試驗數(shù)據(jù)，暫不考慮超藥品說明書用藥；治療性使用需同時滿足雙靶點作用條件。若不滿足上述條件，則屬用藥指征不適宜。靶點一（循環(huán)系統(tǒng)）見表1；靶點二（消化及泌尿系統(tǒng)等）包括胃腸道炎癥引起的絞痛、腎及泌尿道結(jié)石引起的絞痛、其他臟器平滑肌痙攣性絞痛。

表1 誘發(fā)循環(huán)系統(tǒng)平滑肌痙攣的重要因素Tab.1 Importantly predisposing factors responsible for smooth muscle spasm of circulatory system

用法用量：注射用鹽酸罌粟堿（商品名闊舒，山東北大高科華泰制藥有限公司，規(guī)格為每支30 mg）藥品說明書推薦，緩慢肌肉注射，每次30 mg，90～120 mg/d；靜脈注射，每次30～120 mg，每3小時1次。鹽酸罌粟堿氯化鈉注射液（江蘇長江藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每支100 mL∶30 mg）藥品說明書推薦，緩慢靜脈滴注，每次30 mg，90～120 mg/d，每日3～4次。

用藥療程：我院只使用罌粟堿注射劑。若療程超過7 d，則屬療程不適宜。

遴選藥品：完全性房室傳導阻滯；帕金森??；出血性腦梗死；顱內(nèi)高壓或腦水腫；急性腦梗死且伴血壓下降。若存在上述情況之一，則屬于遴選藥品不適宜。

聯(lián)合用藥：罌粟堿與左旋多巴合用，造成帕金森病惡化。若存在上述情況，則屬聯(lián)合用藥不適宜。

重復用藥：由于罌粟堿關(guān)于抑制磷酸二酯酶的受體類型暫未明確，可能與其他已知的磷酸二酯酶抑制劑存在藥物相互作用。臨床使用磷酸二酯酶抑制劑（茶堿類、米力農(nóng)、氨力農(nóng)、西洛他唑、西地那非、他達那非等）可考慮屬重復用藥。

2.2 住院患者罌粟堿注射劑的使用與合理性評價

通過4次專項處方點評及臨床反饋，我院住院患者的罌粟堿注射劑使用率由7.38%降至1.41%，不合理使用率由95.67%降至34.88%，差異顯著（P< 0.05）。詳見表2。使用合理性評價結(jié)果見表3。

表2 住院患者罌粟堿注射劑使用指標分析［例（%）］Tab.2 Usage indexes of Papaverine Injection in inpatients［case（%）］

3 討論

3.1 《細則》的結(jié)構(gòu)性分析

專項處方點評是藥師促進臨床合理用藥的有效手段［14-16］。三級甲等綜合醫(yī)院評審的條款中要求醫(yī)療機構(gòu)每年開展專項處方點評業(yè)務(wù)［17］，但各大醫(yī)療機構(gòu)對銷售金額排名前10 的藥品缺乏有效的監(jiān)管手段。故對上述藥品進行專項點評具有重大意義［18-19］。盡管醫(yī)療機構(gòu)已有完善的處方點評機制，但藥師相關(guān)的點評共識缺乏與藥品說明書未充分說明可能是導致專項處方點評難以開展的重要原因［20］。為此，建立專項處方點評細則尤為重要。我院建立的《細則》由藥物信息、用藥建議和合理性評價標準三部分構(gòu)成。1）藥物信息主要交代罌粟堿注射劑的藥理作用、臨床適應(yīng)證、最新研究動態(tài)、是否有FDA 推薦、是否國家基本藥物、是否醫(yī)保藥品等，從藥學角度為臨床剖析藥品的基本使用特點。國家衛(wèi)生健康委員會要求公立醫(yī)院應(yīng)優(yōu)選國家基本藥物［21］，選擇針對性強、安全和價格適當?shù)乃幬飸?yīng)是臨床用藥的主流趨勢［22］。2）用藥建議主要基于罌粟堿注射劑藥品說明書適應(yīng)證，交代與其適應(yīng)證相應(yīng)的首選用藥和國家基本藥物，為臨床醫(yī)師提供臨床證據(jù)充分或主流趨勢的替代藥品。罌粟堿注射劑的臨床使用仍需更高質(zhì)量的臨床證據(jù)指導臨床決策。3）藥物信息和用藥建議的資料與證據(jù)決定了合理性評價標準的擬訂方向。最值得關(guān)注的是，雙靶點作用條件限制罌粟堿注射劑的臨床使用，本研究中僅為我院規(guī)定的用藥指征?；谖以豪浰趬A注射劑作用于循環(huán)系統(tǒng)常見的臨床用法、相關(guān)文獻，分類整理后得到用藥指征靶點一；藥品說明書中關(guān)于內(nèi)臟器官平滑肌的解痙作用，得到用藥指征靶點二。由于該藥物的解痙譜廣和擴血管作用的可替代性，滿足雙靶點條件的臨床使用可獲得更有利的藥物風險效益。

3.2 處方點評結(jié)果分析與改進

與常規(guī)的處方點評不同，本次處方點評是由我院團隊首次針對消耗量異常的臨床用藥建立點評細則后應(yīng)用其標準進行合理性評價。由于自擬《細則》中的評價標準相對苛刻，罌粟堿的經(jīng)驗性用藥存在不符合《細則》的用藥原則。因此，第1次點評時罌粟堿注射劑的不合理使用率高達95.67%。經(jīng)4次專項處方點評后發(fā)現(xiàn)，基于定性為廣譜解痙作用的罌粟堿存在以下6個問題。

用藥指征不適宜：按病種統(tǒng)計分析，我院的罌粟堿注射劑多用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、糖尿病足等常見缺血性疾病，其藥效靶點主要集中于循環(huán)系統(tǒng)。罌粟堿具有擴血管功能，但缺血性疾病常規(guī)治療應(yīng)使用改善微循環(huán)的一線用藥。故臨床藥師針對血管平滑?。?3-24］- 內(nèi)臟平滑肌雙靶點的罌粟堿建立了使用的限制性條件，可盡可能地發(fā)揮罌粟堿高效的廣譜解痙作用，并減少不良反應(yīng)。經(jīng)4次專項點評后，不合理率降至27.91%（P<0.05）。

用法用量不適宜：罌粟堿在體內(nèi)的半衰期較短，臨床多每天給藥1 次，與藥品說明書中用法用量不一致，治療性用藥應(yīng)按藥代動力學特點每天多次給藥。經(jīng)4次專項點評后，不合理率降至20.93%（P<0.05）。

用藥療程不適宜：為加強臨床使用國家基本藥物的意識和臨床注射劑使用的管控，罌粟堿注射劑使用療程超過7 d 即判定為不合理，主要集中在住院周期長的神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科。相較于限購、斷購等藥事管理手段，限制使用療程是更適宜的藥品控費方式。經(jīng)4 次專項點評后，不合理率降至4.65%（P<0.05）。

遴選藥品不適宜：帕金森病患者使用罌粟堿注射劑，其評價結(jié)果符合藥品說明書禁忌證。經(jīng)4 次專項點評后，不合理率降至0。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對罌粟堿- 疾病間不良相互作用的認識。

聯(lián)合用藥不適宜：臨床藥師不建議阻滯多巴胺受體的罌粟堿注射劑與左旋多巴聯(lián)用，經(jīng)4 次專項點評后，不合理率降至0。

重復用藥：本《細則》中暫未明確罌粟堿的藥理作用靶點類型，不排除其與其他磷酸二酯酶抑制劑競爭同一藥理作用靶點的可能，故臨床藥師不建議罌粟堿聯(lián)用氨茶堿。經(jīng)4次專項點評后，不合理率降至0。

3.3 思考

建立專項處方點評細則的難點在于限定用藥指征的方法學建立，如危險因素分層指導質(zhì)子泵抑制劑合理用藥的方法［25］。本研究中通過建立條件限制性的處方專項點評細則有效干預我院罌粟堿注射劑的不合理使用或經(jīng)驗性使用。對于點評細則的模塊構(gòu)成，可針對臨床治療方案不斷調(diào)整與完善，最大限度地強化臨床的合理用藥意識和提高患者用藥的有效性。