1 例急性冠狀動脈綜合征患者調(diào)脂治療的藥學(xué)實(shí)踐*

溫曉莉，陳文中，伍俊妍

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣東 東莞 523000； 2.廣東省惠州市第三人民醫(yī)院·廣州醫(yī)科大學(xué)附屬惠州醫(yī)院，廣東 惠州 516000； 3.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州 510030）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛引起血栓形成所致的急性心肌缺血綜合征。隨著人們生活方式的改變，ACS發(fā)病率在我國逐年升高，嚴(yán)重時可致心律失常、心力衰竭，甚至猝死［1］。臨床研究表明，ACS 的發(fā)展與多個危險因素有關(guān)，血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL - C）升高是導(dǎo)致ACS 發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵危險因素［2］。故有效控制血脂對預(yù)防和治療ACS 具有重要意義。相關(guān)指南推薦中等強(qiáng)度他汀類藥物為ACS 患者血脂管理的首選用藥，對于已規(guī)律使用他汀類藥物仍未達(dá)標(biāo)者可選擇他汀劑量加倍、聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin 9 型（PCSK9）抑制劑等方案［3-4］。但患者用藥個體差異較大，應(yīng)從血脂水平、遺傳因素、肝腎功能等方面對ACS 患者進(jìn)行評估，根據(jù)綜合情況制訂和調(diào)整調(diào)脂方案。本研究中分析了臨床藥師參與1例ACS患者調(diào)脂藥物用藥監(jiān)護(hù)，以期為該類患者的個體化調(diào)脂治療提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者，男，84 歲，身高162 cm，體質(zhì)量65 kg，體質(zhì)量指數(shù)24.77 kg/ m2。2022 年7 月14 日，因“胸痛17 小時余”入院就診。自述于休息時突發(fā)胸痛，胸骨后方呈壓榨性疼痛，無其他部位放射痛，未伴大汗淋漓，無心悸、氣促，癥狀持續(xù)不能緩解。急診查心電圖示，竇性心律，前壁導(dǎo)聯(lián)ST段抬高。診斷“急性心肌梗死”。

患者7 年前曾因急性心肌梗死行冠狀動脈造影+經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI），規(guī)律雙抗治療后，現(xiàn)按時口服阿司匹林腸溶片100 mg、每天1 次抗血小板，阿托伐他汀鈣片20 mg、每晚1次穩(wěn)定斑塊。

入院體格檢查示，體溫（T）36.5 ℃，脈搏（P）60次/分，呼吸頻率（R）20 次/ 分，血壓（BP）165 / 81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性羅音。心率（HR）60 次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音。實(shí)驗室輔助檢查示，N末端B 型腦鈉肽前體2 131.20 pg/ mL，肌鈣蛋白Ⅰ1.30 ng/ mL，肌酸激酶MB型同工酶34.21 ng/mL，D-二聚體2.34 mg/L。血常規(guī)、電解質(zhì)未見明顯異常。入院診斷：1）冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。?；2）急性前壁心肌梗死；3）陳舊性心肌梗死；4）PCI術(shù)后KillipⅠ級。

1.2 治療經(jīng)過

患者入院后給予“硫酸氫氯吡格雷片300 mg，立即給藥”口服，隨后送數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查示，左冠狀動脈主干（LM）未見明顯狹窄，冠狀動脈左前降支（LAD）近中段原支架內(nèi)可見50%～60%再狹窄，粗大D2 開口可見70%～80%局限性偏心性狹窄，LAD 中段原支架內(nèi)閉塞；左回旋支動脈（LCX）近中段原支架通暢，支架以遠(yuǎn)可見最嚴(yán)重約95%局限性偏心性狹窄，鈍緣支（OM）開口可見50%～60%局限性偏心性狹窄，前向血流TIMI 3 級；右冠狀動脈（RCA）全程可見90%～95%彌漫性偏心性狹窄，前向血流TIMI 3 級。立即行PCI，并送入心內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室（CCU）進(jìn)行加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

PCI 術(shù)后，患者口服阿司匹林腸溶片100 mg、每晚1 次+ 硫酸氫氯吡格雷片75 mg、每天1 次二聯(lián)抗血小板，阿托伐他汀鈣片20 mg、每晚1次調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊，沙庫巴曲纈沙坦片25 mg、每天2 次抗心肌重構(gòu)等。7 月15 日，輔助檢查示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）60 U/ L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）275 U/ L，總膽固醇（CHOL）5.18 mmol/L，三酰甘油（TG）0.92 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL - C）1.69 mmol/ L，LDL - C 3.65 mmol/ L，脂蛋白（a）［Lp（a）］1 550.7 mg/ L?；颊叱霈F(xiàn)肝功能損傷且LDL-C 未達(dá)標(biāo)，臨床藥師會診后建議行載脂蛋白E（ApoE）基因檢測，綜合檢測結(jié)果及患者病情，給予小劑量阿托伐他汀鈣片10 mg、每天1 次、口服+依洛尤單抗注射液（PCSK9抑制劑）420 mg、皮下注射、每月1 次的二聯(lián)調(diào)脂方案。2 個月后，返院復(fù)查各項指標(biāo)，AST 22 U/L，ALT 16 U/L，CHOL 2.97 mmol/L，TG 0.76 mmol/ L，HDL - C 1.20 mmol/ L，LDL - C 1.86 mmol/L，Lp（a）152.2 mg/L，均基本達(dá)標(biāo)。

1.3 用藥分析

經(jīng)臨床藥師評估，患者依從性較好，遵醫(yī)囑規(guī)律服用中等強(qiáng)度他汀類藥物（阿托伐他汀鈣片20 mg、每晚1 次），但血脂指標(biāo)仍未達(dá)靶標(biāo)，且出現(xiàn)肝功能異常，需重新評估原因，建議行ApoE基因檢測?；颊呋驒z測結(jié)果為基因型E4/E4，提示他汀類藥物的調(diào)脂效果不佳，故不建議使用當(dāng)前常規(guī)劑量他汀類藥物治療。指南推薦，LDL-C 未達(dá)標(biāo)者可采用增加他汀劑量或聯(lián)用非他汀類藥物治療［3-4］。目前，該患者LDL-C為3.65 mmol/L，需降低50%以上，但考慮到他汀類藥物的“6%效應(yīng)”，即他汀類藥物劑量倍增，降膽固醇療效僅增加6%，增加劑量無法達(dá)到目標(biāo)降幅。阿托伐他汀劑量超過40 mg、每晚1 次時在亞洲人群中的不良反應(yīng)發(fā)生率升高，用藥安全性不明確［5-6］?？紤]到患者肝功能異常，排除增加他汀類藥物劑量的治療方案。對于Lp（a）水平升高［≥30 mg/dL（75.0 nmol/L）］且LDL-C ≥1.8 mmol/L（70 mg/dL）的患者，已規(guī)律使用他汀類藥物仍未達(dá)標(biāo)，可優(yōu)先聯(lián)用PCSK9抑制劑治療［2］。此例患者Lp（a）始終維持在高水平，在尊重患者意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)基因檢測結(jié)果，結(jié)合患者既往用藥史、肝腎功能情況等，臨床藥師建議調(diào)整調(diào)脂方案為“阿托伐他汀鈣片10 mg、每天1次、口服+依洛尤單抗注射液420 mg、每月1 次、皮下注射”。

2 討論

2.1 ApoE 基因檢測對調(diào)脂藥物選擇的影響

血脂管理對于ACS 患者至關(guān)重要，血脂異?；颊咴侔l(fā)主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險大幅增加。指南指出，ACS患者LDL-C水平目標(biāo)值應(yīng)在1.8 mmol/L（70 mg / dL）基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低至< 1.4 mmol / L（55 mg/ dL）或進(jìn)一步增加調(diào)脂幅度［7］。臨床常用調(diào)脂藥物有他汀類、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9 抑制劑等。其中，他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過減少內(nèi)源性膽固醇的合成，同時上調(diào)細(xì)胞表面LDL 受體，從而降低血清CHOL 和LDL-C 等水平。但他汀類藥物受基因多態(tài)性的影響，患者個體差異較大，影響ACS 患者血脂控制效果，從而增加MACE 風(fēng)險［8］。ApoE 是脂蛋白的重要組成部分，能與多種脂蛋白結(jié)合，通過多種代謝途徑參與機(jī)體的脂質(zhì)代謝，成為影響機(jī)體血脂水平的重要內(nèi)在因素，也是導(dǎo)致他汀類藥物在不同個體間存在療效差異的重要因素［9-10］。ApoE 具有基因多態(tài)性，臨床根據(jù)ε2，ε3，ε4等位基因表達(dá)情況，在體內(nèi)共產(chǎn)生E2/E2，E2/E3，E3/E3，E3/E4，E2/E4，E4/E4 6 種基因型。臨床研究表明，ApoE 基因表型與ACS 患者的調(diào)脂療效有關(guān)［11-12］，同時可預(yù)測患者早期MACE發(fā)生風(fēng)險，基因表型調(diào)脂效果E2型>E3型>E4型，E4型調(diào)脂效果較差且與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展關(guān)系最密切，可能意味著更高的MACE 發(fā)生風(fēng)險。此例患者基因型為E4/E4，提示他汀類藥物效果欠佳，故需聯(lián)用或換用其他調(diào)脂藥物。

2.2 Lp（a）水平對調(diào)脂藥物選擇的影響

Lp（a）水平是預(yù)測冠心病患者再發(fā)MACE風(fēng)險的有效指標(biāo)，基線Lp（a）水平可獨(dú)立于LDL-C 預(yù)測ACS 患者再發(fā)風(fēng)險，每降低5 mg / dL 心血管事件發(fā)生率相對降低2.5%［13-14］。血清Lp（a）水平主要與遺傳有關(guān)，Lp（a）水平為30～50 mg/ dL 或> 75～125 nmol/ L 時，易致動脈粥樣硬化血栓形成［15］，故ACS患者Lp（a）水平升高（≥30 mg/ dL 或75.0 nmol/ L）時應(yīng)進(jìn)行治療，預(yù)防MACE 再發(fā)風(fēng)險。目前，臨床常用的不同種類的調(diào)脂藥物對Lp（a）水平的影響不一致。他汀類藥物對Lp（a）水平的影響尚不明確，鄭迪等［16］研究表明，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可明顯降低血清Lp（a）水平；TSIMIKAS等［17］的薈萃分析則證實(shí)，他汀類藥物較安慰劑可明顯升高Lp（a）水平，故需關(guān)注Lp（a）水平升高相關(guān)的心血管風(fēng)險。膽固醇吸收抑制劑如依折麥布通過抑制腸道對CHOL 的吸收，減少運(yùn)輸至肝臟的CHOL，但對Lp（a）水平的影響并不明顯［18］。PCSK9 抑制劑通過特異性結(jié)合PCSK9，阻斷PCSK9與LDL 受體的結(jié)合，從而降低血液中LDL-C水平，單用或聯(lián)用他汀類藥物均可明顯降低Lp（a）水平［19］。此例患者Lp（a）水平高于目標(biāo)值，藥師選擇可明確降低Lp（a）水平的PCSK9 抑制劑（依洛尤單抗注射液）。2 個月后，復(fù)查Lp（a）為152.2 mg/L，較入院前明顯降低，達(dá)目標(biāo)范圍。

2.3 LDL-C 水平對調(diào)脂藥物選擇的影響

指南指出，對于ACS 合并高風(fēng)險因素的患者，調(diào)脂目標(biāo)為LDL - C < 1.4 mmol/ L 且較基線水平降幅≥50%［20］。若他汀類藥物聯(lián)用依折麥布不能使患者LDL-C達(dá)標(biāo)，可調(diào)整為他汀類藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合治療。此例患者LDL-C 為3.65 mmol/L，鑒于患者肝功能異常，繼續(xù)增加他汀類藥物劑量可能導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步惡化，但對于輕中度肝功能異常的ACS 患者，他汀類藥物的心血管獲益遠(yuǎn)大于肝損傷風(fēng)險，故臨床藥師建議減少他汀類藥物劑量，同時給予保肝治療。但他汀類藥物降低LDL - C 水平的作用有限，降幅難以超過50%。標(biāo)準(zhǔn)劑量的依折麥布僅可降低15%%～22%LDL-C水平，而依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物可降低59%LDL-C水平［21］。故此例患者調(diào)脂方案調(diào)整為小劑量他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗。

2.4 建議

有效調(diào)脂治療是ACS 患者成功救治的基礎(chǔ)，且長期血脂管理達(dá)標(biāo)有助于預(yù)防MACE的發(fā)生。臨床藥師利用專業(yè)知識，充分參與ACS 患者調(diào)脂藥物調(diào)整與治療過程，協(xié)助醫(yī)師選擇藥物，共同制訂并優(yōu)化個體化治療方案。由于患者血脂管理療效還受其他因素影響，如患者體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度、血脂水平、遺傳因素、肝腎功能、不良反應(yīng)等的影響，故需要綜合考慮。建議對于正在或考慮接受他汀類藥物治療的患者行ApoE 基因多態(tài)性檢測，以明確患者的相關(guān)藥物基因類型，預(yù)判使用療效，減少或避免不良反應(yīng)，從而制訂合理的個體化給藥方案，對臨床藥物治療精準(zhǔn)化及個體化具有重要意義。