治療藥物監(jiān)測(cè)中利培酮超警戒濃度典型案例分析

朱雙燕，王 藝，張清盛

（1.四川省樂山市人民醫(yī)院，四川 樂山 614000； 2.四川省自貢市精神衛(wèi)生中心，四川 自貢 643000）

利培酮是常見的非典型抗精神病藥物，作用于各種神經(jīng)遞質(zhì)受體，尤其對(duì)5-羥色胺（5-HT）2A受體和多巴胺2 型（D2）受體有較強(qiáng)的拮抗作用，對(duì)陰性癥狀（反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠、少語(yǔ)等）、陽(yáng)性癥狀（幻覺妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）均有較好療效［1-2］。由于對(duì)受體選擇性低，且易在腦垂體腺積聚，與其他第2 代抗精神病藥物相比，利培酮誘發(fā)高泌乳素血癥的概率更高［3］，且呈血藥濃度依賴性。利培酮口服用藥生物利用度為70%～82%［4］，在肝內(nèi)主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP450）家族成員CYP2D6 和CYP3A4 代謝為9-羥基利培酮，其與母藥利培酮有同樣的藥理作用。利培酮治療窗較窄，在體內(nèi)的代謝過程因人而異，血藥濃度存在明顯差異，且易與影響肝藥酶活性的食物和藥物相互作用而影響代謝。治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）能反映利培酮在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及可能存在的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）方面的食物/藥物- 藥物相互作用等情況，從而提高患者用藥依從性。實(shí)驗(yàn)室警戒濃度指高于治療參考濃度范圍，常被主觀定義為超過治療參考濃度范圍上限2倍的血藥濃度［5］。若患者可耐受高濃度藥物，且降低劑量有病情加重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可維持劑量不變；但當(dāng)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)征象時(shí)，應(yīng)減少藥物劑量。本研究中查閱了四川省自貢市精神衛(wèi)生中心（以下簡(jiǎn)稱中心）2020年至2021年利培酮血藥濃度超過警戒濃度的所有患者的臨床資料，并從中篩選出3例典型病例進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 患者臨床資料與血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

選取中心2020 年1 月至2021 年12 月收治的服用利培酮并行TDM 的患者1 157例，共監(jiān)測(cè)5 454例次，每位患者平均監(jiān)測(cè)5次，其中監(jiān)測(cè)次數(shù)最多的患者有28次。血藥濃度為>20～60 ng/mL（有效濃度）的有4 031例次（73.91%），≤20 ng / mL 的有621 例次（11.39%），>60～120 ng/mL 的有769例次（14.10%），>120 ng/mL（警戒濃度）的有33例次（0.61%）。以百分位數(shù)法（P2.5，P97.5）建立正常參考范圍為10.91～91.02 ng/mL，比指南［5］推薦的參考濃度更寬，與但與文獻(xiàn)［6］的結(jié)果基本一致。超過警戒濃度的病歷共33 份，選取其中3 份典型病例分析如下。

2 典型案例分析

2.1 典型案例1

病例資料：患者1，男，45歲，因“反復(fù)自語(yǔ)、獨(dú)笑、傷人毀物16 年，加重6 年”入院，診斷為精神分裂癥，予利培酮片3 mg、每日2次，抗精神癥狀+丙戊酸鈉片0.2 g、每日2 次，穩(wěn)定情緒；苯海索片2 mg、每日2 次，預(yù)防錐體外系反應(yīng)；勞拉西泮1 mg、每晚1 次，助眠。治療期間監(jiān)測(cè)泌乳素水平及利培酮血藥濃度，詳見圖1 A。入院2年精神癥狀控制良好，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，故未調(diào)整用藥劑量；泌乳素水平在20～60 ng/ mL 間波動(dòng)，血藥濃度在60～120 ng/mL 間波動(dòng)。2020 年6 月，利培酮血藥濃度明顯降低，詢問原因后得知曾有漏服藥物行為；2020年10月，利培酮血藥濃度首次超過警戒濃度，詢問原因后得知近期服用了較多西柚汁。

A.患者1 B.患者2 C.患者3圖1 患者泌乳素和利培酮TDM數(shù)據(jù)A.Patient 1 B.Patient 2 C.Patient 3Fig.1 TDM data prolactin and risperidone

案例分析：該患者利培酮血藥濃度長(zhǎng)期高于正常濃度，而低于警戒濃度，同時(shí)泌乳素水平長(zhǎng)期維持在輕度至中度升高之間，而無(wú)臨床癥狀，在治療的3 年時(shí)間內(nèi)，僅2020年5月1次血藥濃度遠(yuǎn)低于長(zhǎng)期穩(wěn)態(tài)濃度和2020 年8 月首次超過警戒濃度，但未調(diào)整治療劑量。分析原因，與患者服藥依從性及食物影響因素相關(guān)。1）患者血藥濃度驟降原因分析。藏藥、漏服等行為在精神分裂患者的治療中較常見，故TDM 能很好地反映患者服藥情況，提醒患者按時(shí)服藥。2）患者血藥濃度驟升原因分析。利培酮主要經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化，參與利培酮代謝和分布的酶和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體主要包括CYP2D6、CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp，ABCB1）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP，ABCG2），CYP450 酶抑制劑可導(dǎo)致非典型性抗精神病藥物的血藥濃度明顯升高，抑制P-gp功能也會(huì)導(dǎo)致血藥濃度升高［7］。而患者服用大量的西柚汁，其中含有的黃酮類柚苷和呋喃香豆素等是CYP3A4 的強(qiáng)抑制劑，同時(shí)還能抑制P - gp［8］，與利培酮同時(shí)服用會(huì)導(dǎo)致藥物代謝減慢，血藥濃度升高。3）患者泌乳素水平升高原因及劑量調(diào)整分析。利培酮通過阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路的多巴胺受體，破壞泌乳素分泌抑制機(jī)制，從而導(dǎo)致泌乳素水平升高，短期會(huì)產(chǎn)生泌乳、月經(jīng)失調(diào)、無(wú)排卵等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期高泌乳素水平會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、乳腺癌、泌乳素瘤等［9］。2017 年歐洲多學(xué)科專家針對(duì)抗精神病藥物所致高催乳素血癥（HP）達(dá)成共識(shí)［3］：輕度HP（> 25～50 ng/ mL），需定期監(jiān)測(cè)泌乳素水平；中度HP（> 50～100 ng/ mL），且同時(shí)出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，需減少抗精神病藥物的劑量，更換或聯(lián)用可降低泌乳素水平的藥物等；重度HP（> 100 ng/ mL），即使無(wú)臨床癥狀，但中長(zhǎng)期可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、催乳素瘤及心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)，必須加以干預(yù)。該患者屬中度HP 且無(wú)臨床癥狀，故無(wú)需調(diào)整利培酮?jiǎng)┝俊?/p>

2.2 典型案例2

病例資料：患者2，男，49歲，因“自言自語(yǔ)、感被害、行為異常> 18 年，加重> 6 月”于2020 年1 月5 日收治入院。予利培酮分散片3 mg、每日2 次，抗精神癥狀；苯海索片2 mg、每日2次，抗錐體外系不良反應(yīng)；丙戊酸鈉片0.2 g、每日2 次，穩(wěn)定情緒。治療期間監(jiān)測(cè)泌乳素水平及利培酮血藥濃度，詳見圖1 B。2020 年1 月至3 月，患者利培酮血藥濃度相對(duì)平穩(wěn)。2020 年4 月22 日，患者自訴近日經(jīng)常腹痛、惡心、嘔吐等，經(jīng)檢測(cè)為幽門螺桿菌陽(yáng)性感染，予鉍劑四聯(lián)方案，阿莫西林1 g、每日2次+克拉霉素500 mg、每日2次+奧美拉唑20 mg、每日2次+枸櫞酸鉍鉀240 mg、每日2 次，療程14 d，抗幽門螺桿菌。用藥第3 天，利培酮血藥濃度為141 ng/mL，考慮為藥物相互作用導(dǎo)致，利培酮減量為2 mg、每日2 次、口服，同時(shí)將克拉霉素?fù)Q為呋喃唑酮100 mg、每日2次。減量后患者病情穩(wěn)定，調(diào)整劑量后第3 天和第5 天監(jiān)測(cè)患者利培酮血藥濃度分別為85 ng/mL和68 ng/mL，均低于警戒濃度，抗幽門螺桿菌治療結(jié)束1周后患者躁動(dòng)明顯，精神控制不佳，復(fù)測(cè)利培酮血藥濃度為32 ng/mL，故利培酮增量為3 mg、每日2次，患者病情穩(wěn)定。

案例分析：該患者由于CYP450 酶介導(dǎo)的藥物相互作用致利培酮血藥濃度明顯升高，因幽門螺桿菌感染采用四聯(lián)方案治療，多藥聯(lián)用導(dǎo)致利培酮血藥濃度升高，進(jìn)而調(diào)整藥物劑量。分析原因，1）利培酮80%經(jīng)CYP2D6 代謝，20%經(jīng)CYP3A4 代謝，而克拉霉素為CYP3A4 強(qiáng)抑制劑?？死顾芈?lián)用利培酮會(huì)導(dǎo)致利培酮血藥濃度明顯升高，但克拉霉素對(duì)CYP3A4的抑制作用不會(huì)立即發(fā)生，需先通過去甲基化生成亞硝基烷烴，與CYP450 酶形成復(fù)合物，再產(chǎn)生對(duì)CYP3A4 的抑制作用［10］。2）質(zhì) 子 泵 抑 制 劑（PPI）主 要 經(jīng)CYP2C19 和CYP3A4代謝，具有酶抑制作用，對(duì)CYP2D6也具有較弱的抑制作用。各種PPI 對(duì)酶的親和力不同，對(duì)CYP3A4的抑制程度從高到低為艾普拉唑>蘭索拉唑>埃索美拉唑>奧美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑［11］。同時(shí)，PPI可在不同程度上與P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)相互作用。P-gp 屬膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在小腸黏膜內(nèi)的濃度較高，可將胞內(nèi)藥物泵出胞外，使在小腸吸收的藥物被運(yùn)回胃腸道，最終隨糞便排出體外。故PPI 可抑制P - gp 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而影響利培酮的吸收［11］。3）用藥劑量的調(diào)整和換藥選擇。左氧氟沙星和甲硝唑易透過血腦屏障，神經(jīng)毒性較大［12］，故選擇呋喃唑酮替代克拉霉素。我院PPI 僅有奧美拉唑，故繼續(xù)維持奧美拉唑用藥，且克拉霉素的CYP450 酶的抑制作用并非停藥后立即恢復(fù)，故減量利培酮。調(diào)整用藥后第3 天和第5 天監(jiān)測(cè)到利培酮血藥濃度為警戒濃度以下，抗幽門螺桿菌感染結(jié)束1周后患者精神癥狀控制不佳，監(jiān)測(cè)血藥濃度為32 ng/mL。利培酮增量至原始劑量，患者病情穩(wěn)定。

2.3 典型案例3

病例資料：患者3，女，47 歲，因“獨(dú)自發(fā)笑、行為紊亂9 年”于2020 年2 月5 日入院，診斷為精神分裂癥，臨床表現(xiàn)主要為自言自語(yǔ)、獨(dú)自發(fā)笑、懶散、情感反應(yīng)欠協(xié)調(diào)、自制力缺乏等。予苯海索片2 mg、每日2 次，預(yù)防錐體外系不良反應(yīng)；利培酮片1 mg、每日2次，抗精神癥狀。根據(jù)患者病情逐步增加利培酮?jiǎng)┝浚?020 年3 月10 日，增量為2 mg（早）和3 mg（晚），并維持該劑量治療。治療期間監(jiān)測(cè)泌乳素水平及利培酮血藥濃度，詳見圖1 C。2020 年6 月24 日，首次監(jiān)測(cè)到利培酮血藥濃度為41.48 ng/mL。入院至2020年10月，泌乳素水平從19 ng/mL穩(wěn)步升至176 ng/ mL，達(dá)峰值，此后略有降低，維持在130～170 ng/mL。2021 年3 月2 日，利培酮血藥濃度為128 ng/mL，首次超過警戒濃度，維持原利培酮?jiǎng)┝?，密切觀察患者癥狀。2021 年4 月12 日，患者出現(xiàn)泌乳癥狀，利培酮減量為1 mg（早）和2 mg（晚），并加用舍曲林片50 mg、每日1 次，苯海索片維持劑量2 mg、每日2 次，利培酮血藥濃度降至68 ng/mL，泌乳素水平降至124 ng/mL。2021年6月2日，患者急性乳腺炎，予頭孢呋辛抗炎，局部濕敷硫酸鎂，同時(shí)利培酮減量為0.5 mg、每日2 次，加用阿立哌唑10 mg、每晚1 次，患者泌乳素水平降至正常范圍。2021 年6 月25 日，停用利培酮，予阿立哌唑15 mg、每晚1次，繼續(xù)維持舍曲林片50 mg、每日1次，苯海索片2 mg、每日2次，患者病情穩(wěn)定。

案例分析：該患者血藥濃度和泌乳素水平長(zhǎng)期維持高濃度水平，且未及時(shí)調(diào)整用藥劑量，最終出現(xiàn)泌乳、乳腺炎等不良反應(yīng)。分析原因，利培酮所致HP 發(fā)生率較高（60%～90%）［13］，其中10%～34%患者可能存在巨泌乳素血癥［14］。泌乳素主要有單體小分子泌乳素、大分子泌乳素及巨泌乳素［15］。臨床常規(guī)檢測(cè)的泌乳素實(shí)際上為總泌乳素，未區(qū)分巨泌乳素［13］，而后者半衰期較長(zhǎng)，且易在血流中積聚，導(dǎo)致泌乳素水平假性升高，但不會(huì)造成異常臨床癥狀，無(wú)需干預(yù)［16］。多數(shù)基層精神病醫(yī)院未開展巨泌乳素檢測(cè)，導(dǎo)致部分抗精神病藥物所致的泌乳素水平升高患者并未及時(shí)得到有效干預(yù)。該患者泌乳素水平長(zhǎng)期高于100 ng/mL，且未測(cè)定巨泌乳素，雖無(wú)臨床癥狀，應(yīng)給予相應(yīng)的干預(yù)措施；首次血藥濃度超過警戒濃度時(shí)未調(diào)整利培酮?jiǎng)┝?，而是在出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象后才調(diào)整。該患者精神分裂癥以陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙為主，而精神分裂癥患者的前額葉功能低下是產(chǎn)生認(rèn)知功能損害和陰性癥狀的基礎(chǔ)，其生化機(jī)制是患者前額葉的5 - HT 和多巴胺神經(jīng)元的激活不足，選擇性5 -HT 再攝取抑制劑能通過酪氨酸羥化酶和5 - HT 受體介導(dǎo)促進(jìn)前額葉多巴胺的釋放，進(jìn)一步改善患者的認(rèn)知功能和陰性癥狀［17］。舍曲林對(duì)精神分裂癥患者的陰性癥狀和認(rèn)知功能有明顯改善作用。侯鑫等［18］研究報(bào)道，低劑量利培酮（2～3 mg/d）聯(lián)合低劑量舍曲林治療精神分裂癥患者不僅總體療效優(yōu)于單用中高劑量利培酮，且可降低泌乳素水平升高幅度和錐體外系反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。故加用舍曲林片50 mg、每日1 次，同時(shí)利培酮減量為1 mg（早）和2 mg（晚），患者利培酮血藥濃度和泌乳素水平均下降。但患者2021 年6 月急性乳腺炎，予頭孢呋辛抗炎的同時(shí)，采用交叉滴定法以阿立哌唑逐步替代利培酮治療。阿立哌唑是D2受體和5 - HT1A受體的部分激動(dòng)劑，也是5 - HT2A受體的拮抗劑，可降低功能亢進(jìn)的多巴胺活性，改善陽(yáng)性癥狀，對(duì)5-HT 受體有拮抗作用，改善陰性癥狀及認(rèn)知功能，對(duì)D2受體部分激動(dòng)，可有效改善高催乳素水平。但有報(bào)道顯示，患者在長(zhǎng)期服用利培酮后，采用交叉滴定法換為阿立哌唑后，最初癥狀有所改善，出院后妄想癥狀復(fù)發(fā)，可能導(dǎo)致自殺［19］。強(qiáng)多巴胺拮抗劑可能導(dǎo)致多巴胺上調(diào)，加重病情，故更換為多巴胺激動(dòng)劑時(shí)必須謹(jǐn)慎，應(yīng)采取交叉滴定法，并密切觀察患者精神狀況，換藥后患者泌乳素水平降至正常范圍內(nèi)，癥狀控制良好。

3 討論

精神分裂癥是一種長(zhǎng)期慢性精神疾病，多數(shù)患者需長(zhǎng)期甚至終身服藥，但在此過程中PK/ 藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）會(huì)受多種因素影響，血藥濃度呈一定波動(dòng)性，如果波動(dòng)幅度過大，則考慮患者服藥期間對(duì)血藥濃度產(chǎn)生影響的各種因素，如服藥依從性、食物和藥物相互作用、患者生理或病理狀況等。相互作用的食物包括西柚汁、其他柑橘類水果等［20］。黃酮柚皮素可被胃腸道中的細(xì)菌代謝為柚苷元，柚苷元可抑制腸道中的CYP3A4活性，黃酮類物質(zhì)對(duì)CYP3A4的抑制作用與羥基的數(shù)目和位置有關(guān)，多羥基取代黃酮對(duì)CYP3A4活性有較強(qiáng)的抑制；辣椒中的主要成分辣椒素對(duì)CYP3A4活性也有抑制作用［20］。故服用利培酮期間建議不要大量服用影響藥物吸收的食物。相互作用的藥物主要為CYP2D6 和CYP3A4 抑制劑和誘導(dǎo)劑及影響P-gp 活性的物質(zhì)，如強(qiáng)效CYP2D6 抑制劑帕羅西丁、奎尼丁、氟西汀，CYP3A4 抑制劑和/或P-gp 抑制劑伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、維拉帕米等，CYP3A4 抑制劑和/或P-gp 誘導(dǎo)劑利福平、卡馬西平等，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)血藥濃度重新評(píng)估患者用藥劑量。故定期進(jìn)行TDM 對(duì)判定療效、調(diào)整劑量、不良反應(yīng)預(yù)測(cè)及服藥依從性具有重要意義。中心實(shí)驗(yàn)室TDM的藥學(xué)人員臨床知識(shí)較缺乏，多數(shù)臨床醫(yī)師也欠缺PK/PD 及藥物相互作用相關(guān)知識(shí)，導(dǎo)致TDM和臨床科室間的相互配合不夠緊密，未有效發(fā)揮作用。

HP 是一種未被重視的抗精神病藥物的不良反應(yīng)。本研究中3例患者泌乳素水平均有不同程度升高，泌乳素血清濃度上限為男性20 ng/mL，女性24～25 ng/mL［3］。利培酮阻斷了多巴胺與下丘腦中促乳素細(xì)胞的D2受體結(jié)合，從而阻斷了多巴胺對(duì)泌乳素的合成和釋放的抑制作用，引發(fā)HP。王麗華等［21］的研究顯示，抗精神病藥物所致血清泌乳素水平升高較快，一般1～2 周可達(dá)峰值，長(zhǎng)期服藥后泌乳素水平可能趨于穩(wěn)定，甚至降低，但仍高于正常水平。本研究中3例患者泌乳素水平升高并非1～2 周達(dá)峰值，而是在用藥28 周內(nèi)緩慢升高，直達(dá)峰值。故利培酮導(dǎo)致泌乳素水平升高個(gè)體化差異較大，與多巴胺受體、多巴胺分解酶、泌乳素調(diào)節(jié)因子及藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性有關(guān)［22］，患者1 和患者2長(zhǎng)期用藥過程中僅為輕度至中度HP，但患者3 為重度HP，需給予相應(yīng)的干預(yù)措施，如更換/減少抗精神病藥物的劑量或添加阿立哌唑、中成藥、多巴胺受體激動(dòng)劑、二甲雙胍、高劑量的維生素B6等［23］。