罌粟堿不良反應(yīng)文獻(xiàn)概述

王麗萍

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000）

罌粟堿的通用名為鹽酸罌粟堿（papaveringe hydrochloride），是一種阿片類生物堿，其分子量為375.85，無明顯的麻醉性，化學(xué)名稱為 1-[（3，4-二甲氧基苯基）甲基]-6，7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽，具有非特異性平滑肌松弛作用，常被用作血管擴張藥，具有抗血管痙攣、擴張血管、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)、加速組織擴張的作用，因而臨床上應(yīng)用廣泛。

有關(guān)罌粟堿的不良反應(yīng)報道不多，藥品說明書中收錄的不良反應(yīng)主要有黃疸；注射部位發(fā)紅、腫脹、疼痛；過量可致視物模糊、復(fù)視、嗜睡等?，F(xiàn)將一些近年來報道的有關(guān)罌粟堿的其他不良反應(yīng)加以匯總，以期為臨床工作提供參考。

罌粟堿在臨床使用中出現(xiàn)不良反應(yīng)的案例以注射用藥居多，包括靜脈滴注和肌內(nèi)注射。根據(jù)現(xiàn)有報道，按累及的系統(tǒng)和器官進(jìn)行分類，主要有以下 幾類：

1 生殖系統(tǒng)

1.1 致陰莖異常勃起

陳玉英[1]等報道在919 例行陰莖海綿體內(nèi)注射罌粟堿的病例中，異常勃起（時間≥4 小時）的為67 例，其中部分同時伴有纖維變性和局部硬結(jié)發(fā)生。這是由于罌粟堿在體內(nèi)發(fā)生藥物代謝異常或海綿體自身的病變導(dǎo)致麻痹的平滑肌不能及時恢復(fù)，靜脈瓣膜長時間閉合未能開啟，因而發(fā)生異常勃起。

吳聲[2]報道在使用罌粟堿對當(dāng)事人進(jìn)行陽痿鑒定時，在全部34 例樣本中出現(xiàn)頭暈（低血壓）4 例、疼痛4 例、異常勃起（超過6 小時）2 例，其不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.8%、11.8%和5.9%。吳聲認(rèn)為，造成頭暈（低血壓）的原因可能與罌粟堿擴張血管的同時造成短時間內(nèi)血壓降低，從而引發(fā)頭暈有關(guān)；而罌粟堿的使用劑量不當(dāng)可導(dǎo)致勃起異常（2 例異常勃起發(fā)生者的罌粟堿用量均為60 mg），建議在使用時針對使用者的個體差異，對不同年齡段的受試者應(yīng)給予差異化給藥。吳聲等認(rèn)為罌粟堿與酚妥拉明合用可明顯降低異常勃起的發(fā)生率，其中酚妥拉明的用量宜掌握在1 mg，且罌粟堿的用量年輕人不易超過30 mg，年齡大者（超過45 歲）不宜超過45 mg。

1.2 致海綿體硬結(jié)

李鳳菊[3]等報道1 例男性患者因多次自行注射罌粟堿（每次30 mg，每周2～3 次，用藥周期約3 個月）導(dǎo)致雙側(cè)陰莖海綿體硬結(jié)。

2 泌尿系統(tǒng)

程華[4]報道3 名患有前列腺增生的老年男性患者靜脈滴注鹽酸罌粟堿30 mg（加入5%葡萄糖注射液250 ml 中）后，3 人分別于第5、5 和7 天出現(xiàn)急性尿潴留，停藥次日則恢復(fù)正常排尿。分析認(rèn)為鹽酸罌粟堿為非特異性平滑肌解痙劑，可解除平滑肌痙攣，因而增加輸尿管及膀胱括約肌張力而引起排尿困難，造成尿潴留，鑒于3 名患者均患有前列腺增生癥，因此提示老年前列腺增生患者在使用罌粟堿進(jìn)行靜脈滴注時尤其要注意誘發(fā)尿潴留的風(fēng)險。

戴勇等[5]報道1 例60 歲的女性患者入院后靜脈滴注罌粟堿60 mg（加入0.9%氯化鈉注射液250 ml 中），每天1 次，3 天后查心電圖，提示出現(xiàn)心肌梗死，當(dāng)日同時出現(xiàn)排尿障礙，并伴尿潴留?？紤]此種情況的產(chǎn)生與罌粟堿對腦及冠狀血管平滑肌的非特異性松弛作用和其在周圍血管的同類作用比較相對較弱有關(guān)，因而造成冠狀血管血流減少，產(chǎn)生“盜血現(xiàn)象”，從而引起心肌缺血，誘發(fā)心肌梗死產(chǎn)生。同時罌粟堿使膀胱逼尿肌松弛，引起排尿困難，造成尿潴留。

3 皮膚及其附件

王靜[6]報道1 例患者以外傷骨折入院，手術(shù)后給予肌內(nèi)注射鹽酸罌粟堿30 mg，每間隔 6 小時使用1 次，3 天后出現(xiàn)紅色高出皮面的皮疹，停藥后輔以抗過敏藥，患者的癥狀逐漸解除。具體原因待查。

高夕英等[7]報道在16 例使用罌粟堿60 mg（加入5%葡萄糖注射液250 ml 中）每日1 次靜脈滴注的患者中有8 例用藥后周身出現(xiàn)散在的紅色皮疹，略高出皮面，壓之褪色，有癢感。判斷為靜脈滴注罌粟堿所致的不良反應(yīng)，輔以地塞米松后癥狀緩解，再次使用罌粟堿后皮疹又加重，停用罌粟堿后癥狀消失，診斷為因使用罌粟堿引起的不良反應(yīng)。

李艷芹[8]報道1 例因患者肌內(nèi)注射罌粟堿30 mg約30 分鐘后出現(xiàn)大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹，經(jīng)對癥治療16 天后始見好轉(zhuǎn)。

張銀弟等[9]報道1 歲半的男性患兒因外傷手術(shù)后為防止血管痙攣肌內(nèi)注射罌粟堿15 mg，每日3 次，第1 次注射20 分鐘后即出現(xiàn)蕁麻疹團，第2 次再次注射后癥狀加重，同時伴煩燥不安、面色潮紅、心率快，停用罌粟堿1 天后蕁麻疹癥狀消失。

安金杰[14]報道1 例37 歲的女性患者以“股骨頭缺血性壞死”入院，既往有高血壓病史，醫(yī)囑靜脈滴注罌粟堿120 mg（加入5%葡萄糖注射液250 ml 中），約20 分鐘后患者出現(xiàn)過敏性休克癥狀，包括胸悶憋氣、心慌、嘔吐、周身出現(xiàn)散在紅疹、意識清楚、面色蒼白、出冷汗等，立即停用罌粟堿并給予吸氧、升壓、抗過敏及補液等對癥治療，約30 分鐘后患者癥狀改善。

4 消化系統(tǒng)

4.1 致嚴(yán)重腹瀉

張麗[10]報道1 例65 歲的男性患者因頭暈以椎基底動脈供血不足入院，期間靜脈滴注罌粟堿注射液30 mg（加入5%葡萄糖注射液50 ml 中），每天1 次，注射后第2 天患者在無其他誘因的情況下出現(xiàn)腹瀉，稀水樣便，不伴惡心、嘔吐及腹痛，大便常規(guī)鏡檢正常，潛血陰性。經(jīng)停用罌粟堿后，上述腹瀉癥狀消失。分析認(rèn)為，可能與罌粟堿抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的cAMP 含量升高，從而發(fā)揮正性肌力作用和血管擴張作用，因而出現(xiàn)腸蠕動增加及腸液分泌增多而致腹瀉有關(guān)。進(jìn)而提出因老年人的機體動能減退，臨床使用時最好選用其他血管擴張藥；如確需使用罌粟堿時，也應(yīng)盡量避免靜脈滴注，且不宜長期使用。

4.2 致肝功能損傷

楊海等[11]報道1 例77 歲的男性患者手術(shù)后靜脈注射鹽酸罌粟堿30 mg（加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中），每天1 次，共注射2 天。術(shù)后第1 天患者出現(xiàn)腹部膨隆、腸鳴音，給予胃腸減壓引流后上述癥狀減輕；次日（術(shù)后第2 天）患者的氨基轉(zhuǎn)移酶等生化指標(biāo)急劇升高，提示肝功能異常，產(chǎn)生藥源性肝損傷。經(jīng)分析認(rèn)為所出現(xiàn)的上述現(xiàn)象系由注射罌粟堿引起的，亦與患者的自身免疫及基因多態(tài)性有關(guān)。

4.3 致腸梗阻

厲運收等[12]報道1 例43 歲的男性患者以手外傷入院行斷指再植術(shù)，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用罌粟堿60 mg，肌內(nèi)注射，每6 小時1 次。術(shù)后第2 天（肌內(nèi)注射罌粟堿 60 mg×4 次后）即出現(xiàn)腹脹，并伴惡心、嘔吐，停止排便、排氣，經(jīng)腹透診斷為“麻痹性腸梗阻”，對癥治療2 天無好轉(zhuǎn)；術(shù)后第4 天停用罌粟堿并肌內(nèi)注射新斯的明10 mg，共2 次，腹脹明顯減輕，直至完全好轉(zhuǎn)。分析認(rèn)為此種情況可能與患者對罌粟堿具有的對平滑肌的非特異性松弛作用較為敏感有關(guān)。

5 呼吸系統(tǒng)

王瑞琴[13]報道1 例患者因胸悶發(fā)作加重入院，在靜脈滴注罌粟堿30 mg 后次日出現(xiàn)干咳、胸部憋悶，經(jīng)對相關(guān)使用藥物及操作分析排查后，確認(rèn)與滴注罌粟堿有關(guān)，后停用該藥，再未出現(xiàn)干咳。

6 神經(jīng)精神問題

高夕英等[7]報道在16 例使用罌粟堿60 mg（加入5%葡萄糖注射液250 ml 中）每日1 次靜脈滴注的患者中有5 例用藥后出現(xiàn)入睡困難，用藥期間此種現(xiàn)象持續(xù)存在，停用罌粟堿后睡眠恢復(fù)正常。

7 肌肉及骨骼系統(tǒng)

高夕英等[7]報道在16 例使用罌粟堿60 mg（加入5%葡萄糖注射液250 ml 中）每日1 次靜脈滴注的患者中有3 例用藥后出現(xiàn)下肢疼痛，查體無明顯壓痛，反復(fù)出現(xiàn)用藥后疼痛加重，經(jīng)停用罌粟堿后，疼痛癥狀逐漸減輕至消失。

8 心血管系統(tǒng)

8.1 致低血壓、心搏驟停

崔德壯[15]報道1 例22 歲的男性患者在臂叢阻滯麻醉下行斷臂再植術(shù)，術(shù)前為減輕吻合血管痙攣，緩慢靜脈注射罌粟堿注射液30 mg，15 分鐘后出現(xiàn)低血壓、心搏驟停。分析認(rèn)為出現(xiàn)此種情況的原因可能為該患者對罌粟堿發(fā)生超敏反應(yīng)，以致長時間嚴(yán)重低血壓而致心搏驟停。

8.2 致多形性室性心動過速

張憲等[16]報道3 例在患者冠狀動脈內(nèi)注射罌粟堿（均為30 mg）進(jìn)行冠狀動脈血流儲備功能測定時引起多形性室性心動過速。分析認(rèn)為可能與罌粟堿引起心室復(fù)極不一致有關(guān)，進(jìn)而造成嚴(yán)重的室性心律失常。提示在用罌粟堿進(jìn)行冠狀動脈血流儲備功能測定時需謹(jǐn)慎，并做好預(yù)防突發(fā)不良反應(yīng)的準(zhǔn)備，且在Q-T 間期延長者或由于注射造影劑等引起Q-T 間期延長時不宜進(jìn)行此項測定。

其他如一些來自國外的報道[17]提示在顱內(nèi)動脈瘤術(shù)SAH 后使用罌粟堿治療腦血管痙攣時可能導(dǎo)致的某些并發(fā)癥，如血流動力學(xué)改變、瞳孔改變、高熱以及代謝性酸中毒、腦血管痙攣加重、癲癇發(fā)作、脈絡(luò)膜梗死等。上述情況在臨床工作中亦應(yīng)引起足夠重視。

9 討論

藥物不良反應(yīng)包括藥物的副作用，除此之外還包括藥物的毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)、后遺效應(yīng)及藥物依賴性等。以上報道中罌粟堿作用于皮膚及其附件產(chǎn)生的皮疹即屬于變態(tài)反應(yīng)的一種。

由以上報道可以看出，罌粟堿的不良反應(yīng)涉及人體的多個組織和器官，臨床表現(xiàn)呈多樣性；不良反應(yīng)發(fā)生既有藥物本身的藥理、藥效作用于身體特定部位產(chǎn)生的作用，也有因患者本身的個體差異而導(dǎo)致的個別情況。

臨床工作中應(yīng)盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生，嚴(yán)格按藥品使用說明用藥，避免超劑量、超范圍使用；使用前做好應(yīng)對相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的準(zhǔn)備工作，了解同類操作時已報道的不良反應(yīng)案例；用藥后密切觀察使用者的反應(yīng)，尤其注意遲發(fā)型過敏反應(yīng)的發(fā)生，切不可掉以輕心。某些情況下選擇適當(dāng)?shù)慕o藥方式如“微量泵入”[18]也可在一定程度上減少罌粟堿不良反應(yīng)的發(fā)生。

通過對臨床使用中罌粟堿出現(xiàn)的不良反應(yīng)加以匯總，可以為臨床提供更多的參考信息，以便在實際工作中能更好地避免或應(yīng)對不良反應(yīng)的發(fā)生。一些程度較輕的不良反應(yīng)可在停藥后自行緩解并消失，而另一些較嚴(yán)重的不良反應(yīng)則應(yīng)在停用罌粟堿的同時輔以藥物或其他措施對癥治療，切不可掉以輕心。同時，部分不良反應(yīng)的產(chǎn)生機制目前還不明確，有待于進(jìn)一步的研究，以期盡可能地減少不良反應(yīng)的發(fā)生，更好地保障臨床用藥安全有效。