血清甲狀腺激素水平與心力衰竭患者住院期間預(yù)后的相關(guān)性研究

彰金，丁治國(guó)，祁爍，3，李穎，李偉強(qiáng)，張媛媛，周通*

心力衰竭是多種病因?qū)е碌男呐K疾病的終末階段，死亡率和再住院率居高不下［1-2］。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)心力衰竭住院患者中低T3綜合征占比較高，且住院期間死亡的心力衰竭患者血清反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）檢測(cè)值多明顯高于生物參考區(qū)間上限。探索對(duì)心力衰竭患者住院期間死亡有預(yù)測(cè)價(jià)值的指標(biāo)具有重要臨床指導(dǎo)意義。既往有研究指出三碘甲狀腺原氨酸（T3）、rT3水平可作為心力衰竭患者病情評(píng)估和預(yù)后判斷的指標(biāo)［3-4］，但關(guān)于甲狀腺激素對(duì)心力衰竭患者住院期間死亡預(yù)測(cè)的研究，特別是rT3的預(yù)測(cè)價(jià)值及機(jī)制研究較少。本文旨在探討血清甲狀腺激素與心力衰竭患者住院期間預(yù)后的相關(guān)性，尋找對(duì)心力衰竭住院死亡有預(yù)測(cè)價(jià)值的甲狀腺激素指標(biāo)，輔助臨床相關(guān)診療工作。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2019 年4 月—2022 年4 月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院住院治療的197 例心力衰竭患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］診斷為心力衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心肌梗死；（2）患有甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退等甲狀腺疾??；（3）伴呼吸衰竭、肝腎功能不全等嚴(yán)重原發(fā)疾?。唬?）伴嚴(yán)重感染；（5）妊娠期及哺乳期婦女；（6）目前使用甲狀腺疾病相關(guān)藥物及胺碘酮、造影劑等含碘藥物。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)2018-JYBZZJS093），患者均知情同意。

1.2 研究方法 通過電子病歷系統(tǒng)收集研究對(duì)象的基線資料。所有研究對(duì)象入院24 h 內(nèi)采集空腹靜脈血檢測(cè)總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、rT3和N 末端腦鈉肽前體（NTpro-BNP）。

1.3 相關(guān)定義與診斷標(biāo)準(zhǔn) TT3參考范圍：1.02～2.48 nmol/L；TT4參 考 范 圍：70.01～152.51 nmol/L；FT3參考范圍：3.30～6.48 pmol/L；FT4參考范圍：7.59～16.09 pmol/L；TSH 參考范圍：0.49～4.91 mU/L；rT3參考范圍：0.20～0.95 μg/L。低T3綜合征診斷依據(jù)為FT3或TT3水平降低，rT3水平升高，TSH 水平正?；蚪档停?］；研究對(duì)象心功能參照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.4 分組 根據(jù)研究對(duì)象住院期間是否死亡分為死亡組（n=18）和非死亡組（n=179）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析探討心力衰竭患者住院期間死亡的影響因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)對(duì)心力衰竭患者住院期間死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算ROC 曲線下面積（AUC），并采用Delong 檢驗(yàn)比較各指標(biāo)的AUC。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 死亡組年齡、rT3高于非死亡組，F(xiàn)T3、TT3、TSH 低于非死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、FT4、TT4和NT-pro-BNP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 兩組患者甲狀腺功能情況 非死亡組患者中66 例甲狀腺功能正常，87 例低T3綜合征，15 例單獨(dú)FT4高，3 例單獨(dú)TT4高，5 例TT4、FT4均高，1 例單獨(dú)TT4低，1 例單獨(dú)TT3高，1 例單獨(dú)FT3高；死亡組患者中1 例甲狀腺功能正常，14 例低T3綜合征，3 例單獨(dú)FT4高。兩組患者低T3綜合征發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.12，P＜0.05）。

2.3 心力衰竭患者住院期間死亡影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以心力衰竭患者住院期間是否死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量，以結(jié)果2.1 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（年齡、FT3、TT3、TSH、rT3，賦值均為實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，rT3是心力衰竭患者住院期間死亡的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 心力衰竭患者住院期間死亡影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for death during hospitalization in patients with heart failure

2.4 年齡、FT3、TT3、TSH、rT3對(duì)心力衰竭患者住院期間死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制年齡、FT3、TT3、TSH、rT3對(duì)心力衰竭患者住院期間死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線，結(jié)果顯示，rT3預(yù)測(cè)心力衰竭患者住院期間死亡的AUC為0.914〔95%CI（0.865，0.962）〕，大于年齡（Z=3.137，P=0.002）、FT3（Z=2.389，P=0.017）、TT3（Z=2.123，P=0.034）、TSH（Z=3.056，P=0.002）預(yù)測(cè)心力衰竭患者住院期間死亡的AUC，見圖1、表3。

圖1 FT3、TT3、TSH、rT3 和年齡預(yù)測(cè)心力衰竭患者住院期間死亡的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of FT3，TT3，TSH，rT3 and age to predict death during hospitalization in patients with heart failure

表3 FT3、TT3、TSH、rT3 和年齡對(duì)心力衰竭患者住院期間死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 3 Predictive value of FT3，TT3，TSH，rT3 and age on death during hospitalization in patients with heart failure

3 討論

心力衰竭是由多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，導(dǎo)致心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，可引起一系列復(fù)雜的臨床綜合征，典型表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、活動(dòng)量受限、液體潴留（肺循環(huán)、體循環(huán)淤血）和靜脈系統(tǒng)回流受阻等［1］。2012—2015 年中國(guó)高血壓調(diào)查（CHS）對(duì)22 158 名中國(guó)居民分析顯示，在≥35 歲人群中，心力衰竭的患病率為1.3%［6］?！?020 中國(guó)心力衰竭醫(yī)療質(zhì)量控制報(bào)告》對(duì)2017 年1 月—2020 年10 月全國(guó)33 413 例記錄院內(nèi)轉(zhuǎn)歸的心力衰竭患者分析顯示，住院患者的病死率為2.8%［7］。

甲狀腺激素是甲狀腺合成和分泌的激素，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和生長(zhǎng)發(fā)育，可作用于人體大部分細(xì)胞，其中心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的重要靶器官。既往有研究指出心力衰竭時(shí)甲狀腺激素多表現(xiàn)為低T3綜合征，與臨床預(yù)后有著密切關(guān)系［8-10］。低T3綜合征的主要表現(xiàn)為血清T3降低，rT3增高，TSH 正?；蚪档?。本研究中的心力衰竭住院患者低T3綜合征發(fā)病率死亡組明顯高于非死亡組，說(shuō)明低T3綜合征可能是心力衰竭患者住院期間死亡的危險(xiǎn)因素。

既往有較多研究指出心力衰竭患者甲狀腺激素水平與預(yù)后有著密切關(guān)系［11-13］，但關(guān)于心力衰竭患者住院期間死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)研究，文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少，IGLESIAS 等［14］指出FT3水平下降是老年心力衰竭患者住院期間死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究綜合分析性別、年齡、甲狀腺激素及NT-pro-BNP 與心力衰竭患者住院期間死亡的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)rT3為心力衰竭患者住院期間死亡的影響因素，并可作為住院期間死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

rT3是由T4在外周組織中經(jīng)3 型碘甲腺氨酸脫碘酶（D3）脫碘形成，是T4降解產(chǎn)生的無(wú)生物活性產(chǎn)物，與血清中的T3、T4維持一定比例［15］。臨床檢測(cè)rT3目的主要是鑒別甲狀腺功能減退與低T3綜合征，前者血清T3、T4、rT3降低，TSH 升高，而后者T3降低，rT3增高，TSH 水平正?；蚪档停?6］。

生理情況下，血清rT3檢測(cè)結(jié)果可受患者年齡影響，80 歲以上健康高齡老年人rT3檢測(cè)結(jié)果較中老年人群明顯增高［17-18］，80 歲以上高齡老年人機(jī)體對(duì)熱量需求不斷下降，造成不具有產(chǎn)熱活性的rT3生成增多，相反T3的生成減少，可能為人體的一種保護(hù)性機(jī)制以避免機(jī)體過度代謝消耗。筆者在前期研究中使用與本研究相同的檢測(cè)設(shè)備，利用間接法建立rT3正常生物參考區(qū)間，發(fā)現(xiàn)80 歲以上高齡老年人rT3檢測(cè)平均值為（0.79±0.10）μg/L，高于80 歲以下各年齡段人群rT3檢測(cè)值［18］。本次研究中的18 例心力衰竭死亡患者年齡中位數(shù)為84歲，中位rT3為1.69（1.33，2.74）μg/L，均明顯高于該年齡段rT3檢測(cè)的平均值上限。

本研究中心力衰竭死亡組患者rT3水平明顯升高，rT3對(duì)心力衰竭患者住院期間死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值高于T3，分析原因主要為心力衰竭時(shí)體內(nèi)脫碘酶活性發(fā)生改變：脫碘是調(diào)節(jié)甲狀腺激素活性的主要方式，機(jī)體脫碘過程由三種碘甲腺氨酸脫碘酶，即1 型、2 型、3 型碘甲腺氨酸脫碘酶（D1、D2、D3）所催化。在D1和D3的催化作用下T4內(nèi)環(huán)脫碘形成rT3、T3內(nèi)環(huán)脫碘形成二碘甲狀腺原氨酸（T2）；在D1和D2的催化作用下T4外環(huán)脫碘形成T3、rT3外環(huán)脫碘形成T2。D1主要分布于肝臟和腎臟，是rT3清除的主要途徑，而D3主要是rT3生成的主要途徑［19-20］。住院期間死亡的心力衰竭患者多表現(xiàn)為肝腎功能不全，分布于肝臟和腎臟的D1活性受影響，導(dǎo)致rT3清除減少；心力衰竭時(shí)體循環(huán)瘀血、組織器官長(zhǎng)期缺血缺氧、心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境因缺氧和炎癥反應(yīng)等，均可引起脫碘酶活性及脫碘途徑的改變，如D3基因表達(dá)增加導(dǎo)致T3脫碘為無(wú)活性的T2、T4脫碘為rT3，導(dǎo)致血清rT3增高［21-22］。另外，甲狀腺激素可直接作用于心肌細(xì)胞，增加心臟收縮力和心肌耗氧量，心率加快，死亡組心力衰竭患者無(wú)活性的rT3生成增多導(dǎo)致心肌收縮力下降，心搏出量減少，左室收縮末期容積增大，加速左室重構(gòu)，心力衰竭病情加重，進(jìn)一步引起rT3生成增多，形成惡性循環(huán)。

目前多數(shù)醫(yī)院在臨床工作中，血清甲狀腺激素檢測(cè)多以甲狀腺功能五項(xiàng)（TT3、TT4、FT3、FT4、TSH）為主，rT3并非為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，故既往關(guān)于rT3預(yù)測(cè)心力衰竭患者住院期間死亡的研究相對(duì)較少。本院“甲狀腺功能全套”檢測(cè)包含TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、rT3在內(nèi)的10 項(xiàng)內(nèi)容，心力衰竭患者住院后多行“甲狀腺功能全套”檢測(cè)以排除甲狀腺相關(guān)疾病，為本研究提供了數(shù)據(jù)支持。

本研究尚存在一些不足之處：本研究為單中心回顧性分析，研究樣本量偏少，研究中未納入其他可能影響患者預(yù)后的指標(biāo)如心臟超聲結(jié)果及其他血液學(xué)指標(biāo)，在后續(xù)研究中也將進(jìn)一步改進(jìn)完善。

綜上所述，低T3綜合征可能是心力衰竭患者住院死亡的危險(xiǎn)因素，血清rT3對(duì)于心力衰竭患者住院期間的預(yù)后判斷具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，故建議心力衰竭住院患者行rT3檢測(cè)。

作者貢獻(xiàn)：彰金提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，撰寫論文；丁治國(guó)進(jìn)行論文的修訂；李穎、李偉強(qiáng)、張媛媛進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；周通負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。