化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展＊

劉 悅 劉歆怡 于愛(ài)紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院影像放射科 (北京 100088)

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer，CEST)成像在磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)質(zhì)子交換機(jī)制基礎(chǔ)上克服了磁共振波譜成像(magnetic resonance spetroscopy，MRS)對(duì)一些物質(zhì)濃度的限制，而研究開發(fā)的一種新的可以間接檢測(cè)代謝物分子的磁共振技術(shù)。這種技術(shù)能夠反映細(xì)胞代謝和神經(jīng)元活動(dòng)的生化特征，在研究神經(jīng)和精神疾病的腦代謝方面有良好的發(fā)展前景。本文回顧了CEST成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的現(xiàn)狀和應(yīng)用。

1 CEST的基本原理

CEST技術(shù)是基于觀察兩個(gè)質(zhì)子池之間的飽和信號(hào)轉(zhuǎn)移，自由水的質(zhì)子池和可交換的不穩(wěn)定質(zhì)子池?？山粨Q不穩(wěn)定質(zhì)子池被施加一個(gè)飽和射頻脈沖，通過(guò)化學(xué)交換將這種飽和傳遞給水質(zhì)子引起水信號(hào)的下降，然后通過(guò)磁共振信號(hào)，間接檢測(cè)到了可交換的質(zhì)子、分子與自由水之間的化學(xué)交換[1]。CEST MRI可以使用非對(duì)稱磁傳遞率(magnetization transfer asymmetry,MTRasym)來(lái)定量結(jié)果[2]。由于飽和化合物中低濃度的溶質(zhì)的質(zhì)子，單一的飽和轉(zhuǎn)移不產(chǎn)生充分的對(duì)比效應(yīng)，需要通過(guò)重復(fù)交換飽和實(shí)現(xiàn)對(duì)比放大效應(yīng)。CEST技術(shù)一般通過(guò)生成Z譜圖(橫坐標(biāo)為不同質(zhì)子相對(duì)于自由水質(zhì)子的共振頻率，縱坐標(biāo)為施加對(duì)應(yīng)的飽和脈沖后的殘留水信號(hào))來(lái)更直觀地體現(xiàn)溶質(zhì)的化學(xué)交換特性。實(shí)現(xiàn)CEST技術(shù)需要兩個(gè)交換池之間的譜線要互相分開，不會(huì)相互影響。CEST技術(shù)的檢測(cè)與交換率、相對(duì)于水的共振頻率、pH值、溫度和磁場(chǎng)強(qiáng)度有關(guān)。CEST對(duì)比的空間分辨率和靈敏度高于MRS。然而大多數(shù)代謝物具有重疊的MR頻率，準(zhǔn)確的濃度受影響，學(xué)者們據(jù)此進(jìn)行研究，進(jìn)一步優(yōu)化受干擾的因素，精準(zhǔn)CEST數(shù)據(jù)[3]。CEST對(duì)改變拉莫爾頻率的B0場(chǎng)不均勻性非常敏感，Kim等人[1]為了糾正這一問(wèn)題提出了通過(guò)對(duì)水信號(hào)周圍的飽和脈沖進(jìn)行更精細(xì)的采樣。

2 內(nèi)源性CEST對(duì)比劑成像

內(nèi)源性對(duì)比的CEST成像在臨床前和臨床研究中得到了廣泛的探索[4]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的代謝或功能活動(dòng)，以及神經(jīng)遞質(zhì)的分布可以通過(guò)酰胺CEST成像(amid proton transfer,APT)[5]、葡萄糖CEST成像[6]、谷氨酸CEST成像[7]。內(nèi)源性對(duì)比劑無(wú)需任何注射，而且克服了穿越血腦屏障的問(wèn)題[8]，因而這些成像技術(shù)也是本文綜述的重點(diǎn)。

近年來(lái)，內(nèi)源性CEST成像通過(guò)檢測(cè)酰胺(-NH)、葡萄糖(Glucose)、谷氨酸(Glutamate)和肌酸(Creatine)等質(zhì)子，它是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在早期神經(jīng)生物學(xué)方面的一種檢測(cè)方法，提高疾病的早期診斷率。

2.1 APT成像APT成像是PH敏感的成像技術(shù)，也是CEST一種成像技術(shù)，通過(guò)測(cè)量組織中酰胺質(zhì)子濃度的高低，評(píng)估檢測(cè)組織內(nèi)蛋白質(zhì)含量的多少[5]。

2.1.1 缺血性腦卒中 研究表明，腦組織在急性腦缺血時(shí)pH值降低，通過(guò)APT監(jiān)測(cè)pH值可以檢測(cè)到腦缺血，并有可能成為臨床影像學(xué)的一種診斷工具[9]。缺血性腦卒中再灌注治療的主要目的是恢復(fù)可搶救的腦組織，最大限度地減少梗死的面積。缺血半暗帶是指可以及時(shí)恢復(fù)局部組織的血流和改善組織代謝以避免形成壞死的組織[10]。目前臨床評(píng)估缺血半暗帶的方法是通過(guò)磁共振成像和造影劑的應(yīng)用[11]。然而，這種評(píng)估方法往往導(dǎo)致缺血半暗帶范圍評(píng)估的不準(zhǔn)確性，會(huì)出現(xiàn)高估良性低灌注區(qū)[12]或缺血區(qū)[13-14]。CEST方法通過(guò)PH加權(quán)成像顯示了在缺血治療中區(qū)分這一關(guān)鍵區(qū)域的可能性[15-16]。Zhou等人[9]報(bào)道了缺血半暗帶的特征，表明了APT成像在顯示缺血損傷區(qū)域的潛力，包括良性低灌注區(qū)、可挽救的半暗帶和不可逆的缺血核心。在此基礎(chǔ)上，近年來(lái)發(fā)表了許多關(guān)于APT成像在腦卒中的診斷[17-19]、疾病進(jìn)展[20]和治療監(jiān)測(cè)[21]方面的潛在應(yīng)用價(jià)值。雖然APT成像在這些應(yīng)用中顯示了一些前景，但仍需要進(jìn)一步的開發(fā)和更多的研究來(lái)驗(yàn)證將APT成像轉(zhuǎn)化為臨床的實(shí)踐應(yīng)用。

2.1.2 腦腫瘤 APT成像的技術(shù)不僅用于診斷、監(jiān)測(cè)和治療腦缺血，而且是一種研究腦腫瘤的方法。酰胺質(zhì)子的濃度越低，腦腫瘤惡性程度越低，APT圖像的腫瘤信號(hào)強(qiáng)度也越低，反之越高。APT成像可以區(qū)分高、低級(jí)別腫瘤[22]，Zhou等人[23]首次研究了APT成像在3TMRI評(píng)估膠質(zhì)瘤級(jí)別中的可行性。結(jié)果表明，在經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為高級(jí)別的腦腫瘤中，實(shí)性部分的APT信號(hào)明顯高于水腫或壞死區(qū)。而在低級(jí)別腦腫瘤中，APT成像與周圍組織信號(hào)相當(dāng)?；谶@些評(píng)估效果，APT成像也被廣泛應(yīng)用于不同級(jí)別腦腫瘤的評(píng)估，包括將惡性腫瘤組織與其他病理成分相區(qū)別，如水腫、放射性壞死、轉(zhuǎn)移，并監(jiān)測(cè)臨床治療后惡性膠質(zhì)瘤的病變進(jìn)展情況[24]。APT成像也可以更好地區(qū)別腦腫瘤性腫塊與感染性腫塊[25]。Debnath等人對(duì)APT成像的研究結(jié)合4型歸一化和病變感興趣區(qū)參數(shù)直方圖的方法鑒別腫瘤性和感染性腫塊以及顱內(nèi)不同腫塊的區(qū)別。

2.1.3 神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 APT成像技術(shù)在帕金森病(Parkinson's disease,PD)中，可以檢測(cè)不同大腦區(qū)域的神經(jīng)元減少和蛋白質(zhì)積累[26]，PD患者蒼白球、殼核和尾狀核在3.5ppm的APT信號(hào)顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)[27]PD患者臨床癥狀進(jìn)展程度越快，患者黑質(zhì)APT信號(hào)下降程度越明顯，這與多巴胺神經(jīng)元的缺失可能有關(guān)。由此，APT成像具有整體評(píng)估PD疾病發(fā)展程度的潛力。在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)中，海馬MTRasym(3.5ppm)值不僅可以區(qū)分AD患者與對(duì)照組，而且與AD的病情嚴(yán)重程度有良好的相關(guān)性，這將有助于監(jiān)測(cè)AD患者的病情。研究表明，APT成像可能為AD的無(wú)創(chuàng)分子診斷提供潛在的影像生物學(xué)標(biāo)志物[28]。

2.2 谷氨酸CEST成像 (GluCEST)谷氨酸是大腦中濃度最高的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與控制許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，因此與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。如阿爾茨海默病或多發(fā)性硬化癥[29-30]，過(guò)量的谷氨酸可以引起神經(jīng)細(xì)胞的損害或死亡。有研究表明情緒障礙患者大腦不同區(qū)域谷氨酸水平有變化[31]，精神分裂癥患者谷氨酸水平也有異常[32]。因此大腦中谷氨酸可能成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神障礙疾病診斷的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物。7T GluCEST的使用有望進(jìn)一步闡明精神病的進(jìn)展，可能提供一種檢測(cè)神經(jīng)精神疾病的方法，并可能增強(qiáng)藥物治療靶向性[33]。Cai等人[34]發(fā)現(xiàn)GluCEST能在無(wú)創(chuàng)的情況下得到準(zhǔn)確的量化，與傳統(tǒng)的氫質(zhì)子MRS相比，GluCEST成像具有更好的空間分辨率，而且不受谷氨酰胺干擾，可以更精準(zhǔn)地觀察到谷氨酸濃度的分布改變。

γ-氨基丁酸(GABA)在大腦抑制中起著重要的作用，是最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，γ-氨基丁酸和谷氨酸失衡可能在精神疾病中起關(guān)鍵作用。GABACEST成像可能作為一種有用的工具，用于測(cè)量精神疾病中的GABA神經(jīng)元的活動(dòng)[35]。目前，GABACEST成像技術(shù)還在持續(xù)迭代研究中。

2.3 肌酸CEST成像(CrCEST)肌酸是細(xì)胞能量的主要來(lái)源[36]。2012年，CEST技術(shù)開發(fā)了一種高分辨率肌酸成像，可以獲得更好的空間分辨率，而不會(huì)受到磷酸肌酸信號(hào)影響[37]。CrCEST為測(cè)定不同病理?xiàng)l件下體內(nèi)肌酸的變化提供了一種新的方法。肌酸是腫瘤代謝的生物能量標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)[38]CrCEST技術(shù)可用于研究腦腫瘤中肌酸的分布，確定腫瘤分級(jí)以及監(jiān)測(cè)療效。CrCEST也被用于研究癲癇發(fā)作。一項(xiàng)研究表明，在小鼠誘發(fā)癲癇發(fā)作后，在受影響區(qū)域肌酸信號(hào)會(huì)增加[39]。

3 外源性CEST對(duì)比劑成像

除了作為內(nèi)源性物質(zhì)存在于組織中外，具有可交換質(zhì)子的化合物也可以通過(guò)靜脈內(nèi)給藥產(chǎn)生外源性CEST對(duì)比劑成像。CEST外源性對(duì)比劑主要有兩類。(1)反磁性對(duì)比劑(diamagnetic CEST,DiaCEST)：在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中大多有可交換的質(zhì)子，屬于胺(N-H)、酸或醇(O-H)功能。DiaCEST被廣泛應(yīng)用于基因跟蹤、細(xì)胞標(biāo)記[40]。(2)順磁性對(duì)比劑(paramagnetic CEST,ParaCEST)：大部分外源性對(duì)比劑屬于ParaCEST，主要由鑭族元素合成，可使水中的質(zhì)子發(fā)生顯著的化學(xué)位移，可以有效地提高CEST效應(yīng)[41]。ParaCEST仍未在臨床應(yīng)用，主要因?yàn)樗饘匐x子的潛在毒性[42]。然而，隨著技術(shù)的快速發(fā)展，可以提高ParaCEST的穩(wěn)定性和熱力學(xué)水平[43]，不久的將來(lái)可以實(shí)現(xiàn)這一技術(shù)應(yīng)用。

3.1 葡萄糖CEST成像 (GlucoCEST) 腫瘤組織的生長(zhǎng)和增殖需要葡萄糖供給能量。GlucoCEST在2012年首次開發(fā)，D-葡萄糖作為外源性CEST對(duì)比劑進(jìn)行成像，Chan KW等人提出D-葡萄糖可以作為腫瘤檢測(cè)試劑，且這種試劑可被降解[44]。注射D-葡萄糖不僅可以檢測(cè)腫瘤，而且還可以顯示兩種不同腫瘤細(xì)胞系(MDA-MB-231和MCF-7)之間的差異。GlucoCEST也可進(jìn)行腦腫瘤的動(dòng)態(tài)灌注研究[45]，這種技術(shù)可探討血腦屏障的完整性，并可測(cè)試動(dòng)態(tài)葡萄糖增強(qiáng)(dynamic glucose enhancement,DGE)成像的可行性。在腫瘤中注射D-葡萄糖后，與其他腦組織相比，腫瘤組織的GlucoCEST信號(hào)都有所增加。此外，Wang等人[46]使用DGE成像并將其與PET進(jìn)行比較，結(jié)果顯示這兩種技術(shù)在頭頸部腫瘤患者中具有良好的相關(guān)性。應(yīng)用DGE成像替代PET，可避免患者的檢查輻射。

4 CEST技術(shù)的總結(jié)及展望

CEST技術(shù)是MRI分子成像領(lǐng)域的一種創(chuàng)新工具，是一種潛在的非侵入性檢查工具。與其他MRI造影劑(如釓基造影劑和鐵基造影劑)相比，CEST技術(shù)僅由一種特定的射頻脈沖激活,不僅不需要注射任何造影劑，還可以利用人體內(nèi)的物質(zhì)作為天然對(duì)比劑等優(yōu)勢(shì)。目前CEST成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病學(xué)研究中得到廣泛的應(yīng)用。但是，CEST成像仍受多種限制條件的影響。這一技術(shù)的實(shí)現(xiàn)需要較高的場(chǎng)強(qiáng)，圖像空間分辨率和順磁劑的穩(wěn)定性等都有待提高。CEST成像技術(shù)仍需要進(jìn)一步的開發(fā)，并進(jìn)行更深入的研究才能應(yīng)用到臨床的實(shí)踐中。