自發(fā)性腦出血預(yù)后研究進(jìn)展＊

郭 影 高 波 趙俊果 沈桂權(quán)

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像科 (貴州 貴陽 550004)

SICH指的是非創(chuàng)傷性血管破裂，導(dǎo)致血液在腦組織內(nèi)積聚[1]。有研究報(bào)道[2-3]，ICH患者發(fā)病后30天內(nèi)死亡率約為40%，1年內(nèi)死亡率約為54%，僅僅12%～39%的患者可以獲得長期的神經(jīng)功能獨(dú)立。腦出血預(yù)后量表是一種臨床評(píng)估工具，它主要是通過對(duì)出現(xiàn)較差或良好結(jié)果的預(yù)測(cè)因子加以羅列、賦值,然后再通過所統(tǒng)計(jì)的分值來評(píng)價(jià)ICH病人的預(yù)后。此外還有多種傳統(tǒng)影像征象及新興的影像組學(xué)都可用來評(píng)估ICH患者的預(yù)后。這些評(píng)估方案，根據(jù)觀察終點(diǎn)分類可以包括死亡率預(yù)后和功能轉(zhuǎn)歸預(yù)后兩大類；根據(jù)預(yù)測(cè)時(shí)間，可以分為短期預(yù)測(cè)模型(用于住院期間和發(fā)病30d內(nèi))、中期預(yù)測(cè)模型(3個(gè)月病情轉(zhuǎn)歸)和長期預(yù)測(cè)模型(6個(gè)月到1年病情轉(zhuǎn)歸)。本文將對(duì)近年來評(píng)估ICH預(yù)后的臨床-影像模型的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床預(yù)后量表研究進(jìn)展

ICH量表最先由Hemphill[4]于2001年提出，主要是一種包含了GCS評(píng)分(Glasgow Coma Scale，GCS)、ICH出血量、腦室出血、出血部位和年齡總分為6分的評(píng)分系統(tǒng)，即為腦出血評(píng)分(Intracerebral hemorrhage score，ICH)。此量表一經(jīng)提出,其對(duì)于預(yù)計(jì)腦出血發(fā)病30d的死亡率的準(zhǔn)確度就迅速獲得了普遍肯定,但對(duì)于預(yù)測(cè)功能預(yù)后的準(zhǔn)確度卻較差。2003年Cheung和Zou[5]在ICH量表基礎(chǔ)上以NIHSS評(píng)分代替GCS評(píng)分，并按照NIHSS評(píng)分、血腫是否突破腦室、血腫是否擴(kuò)散至蛛網(wǎng)膜下腔、病人入院時(shí)體溫、脈壓這五種指標(biāo)作為對(duì)30d死亡事件和良好預(yù)后情況的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素納入量表，從而構(gòu)建了nICH評(píng)分(new intracerebral hemorrhage score，nICH)。2008年Rost NS[6]等首先將腦出血前是否患有認(rèn)知障礙等作為一項(xiàng)指標(biāo)并進(jìn)行賦值提出FUNC評(píng)分(Functional Outcome score，F(xiàn)UNC)量表，試圖通過腦出血患者急性期各方面的客觀臨床指標(biāo)評(píng)估其功能預(yù)后，并且提到無論患者是否轉(zhuǎn)診及中斷治療，F(xiàn)UNC評(píng)分預(yù)測(cè)90天功能結(jié)果的能力保持不變。Lii等[7]通過對(duì)227例ICH患者開展回顧性分析之后得出的結(jié)論是：病人年齡、血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和GCS 評(píng)分等因素與入院治療期間病死率具有相關(guān)性，據(jù)此提出了腦出血指數(shù)(intracerebral hemorrhage index，ICHI)；18 分＜ICHI＜28 分時(shí)病死率明顯增加，ICHI≥28 分時(shí)患者病死率能夠達(dá)到100%。該評(píng)分量表曾在國內(nèi)的某項(xiàng)臨床研究中受到過證實(shí)，被視為能夠在未獲取詳細(xì)影像學(xué)指標(biāo)情況下能夠更為精確地預(yù)估ICH患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。Sembilll[9]通過前瞻性研究分析583例腦出血患者，建立了患者12個(gè)月功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的max-ICH評(píng)分,其中包括NIHSS得分,年齡、腦室內(nèi)出血,口服抗凝,腦葉出血體積。與ICH評(píng)分相比，max-ICH評(píng)分顯示了較高的預(yù)測(cè)效度，同時(shí)將治療限制造成的混淆最小化，使其成為ICH患者病情嚴(yán)重程度評(píng)估的有用工具。2018年Farzad等[10]構(gòu)建了改良新腦出血評(píng)分量表(modified Intracerebral hemorrhage score scale，mICH)，與nICH評(píng)分量表的區(qū)別是新提出了改良Rankin評(píng)分(modified rankin scale，mRS)這一概念并認(rèn)為mRS評(píng)分較NIHSS評(píng)分能更好地評(píng)價(jià)ICH預(yù)后神經(jīng)功能的恢復(fù)。Lun等[11]發(fā)現(xiàn)使用24小時(shí)成像后計(jì)算ICH評(píng)分、FUNC評(píng)分和mRS評(píng)分，在預(yù)測(cè)3個(gè)月死亡率方面比在就診時(shí)計(jì)算的結(jié)果有更好的預(yù)后價(jià)值。Wen-Song Yang等[12]在ICH評(píng)分基礎(chǔ)上又研究并提出動(dòng)態(tài)顱內(nèi)出血評(píng)分 (dynamic ICH，dICH)及超早期腦出血(ultra-early ICH，uICH)評(píng)分。以上多種臨床評(píng)分量表在在預(yù)測(cè)不良功能結(jié)果方面表現(xiàn)良好。

2 傳統(tǒng)影像特征預(yù)測(cè)腦出血預(yù)后

血腫擴(kuò)張(Hematoma expansion，HE)定義為入院首次影像學(xué)檢查與24h內(nèi)的影像學(xué)復(fù)查之間血腫量的增多，盡管當(dāng)下對(duì)于HE的標(biāo)準(zhǔn),尚缺乏一致性的認(rèn)識(shí),但通常認(rèn)為,血腫容積相對(duì)于基線血腫增加了6ml或高于基線血腫容積33%，就可看作是血腫擴(kuò)大[13]。據(jù)報(bào)道HE發(fā)生在近30%腦出血病人，每增加1mL血腫，不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加5%，所以HE被認(rèn)為是ICH病人死亡率和不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HE將對(duì)臨床早期干預(yù)、實(shí)施個(gè)體化治療帶來幫助。

作為最早被廣泛研究和普遍認(rèn)可的成像標(biāo)志,CT血管造影(CTA)＂斑點(diǎn)征＂是HE的可靠有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[15]，代表造影劑自微血管向外持續(xù)滲漏，預(yù)示血腫有進(jìn)一步擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，并有報(bào)道稱其可作為血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]。2016年，Orito[17]在“斑點(diǎn)征”基礎(chǔ)上通過對(duì)腦出血患者進(jìn)行2期CTA掃描，把血腫內(nèi)ROI延遲期CT值增高＞10%這種征象稱為“滲漏征”陽性，其敏感性和特異性分別為93.3%、88.9%。

但對(duì)于腦出血病人而言，非增強(qiáng)CT掃描(NCCT)是一種重要且快捷的影像檢查方式[18]，總結(jié)評(píng)估腦出血預(yù)后的NCCT征象有：2009年Barras[19]首次研究了NCCT的血腫形態(tài)與密度對(duì)于HE的影像學(xué)預(yù)測(cè)價(jià)值。在Barras研究的基礎(chǔ)上，F(xiàn)ujiii等[20]指出，按形狀將血腫分為規(guī)則型和不規(guī)則型，不規(guī)則血腫常提示血管多處破裂滲血所致，極易出現(xiàn)HE，通常預(yù)后也更差。國內(nèi)有研究提出不規(guī)則血腫的HE發(fā)生率是規(guī)則血腫的2倍以上[21]。其他預(yù)測(cè)HE的CT征象，尚有“低密度”征、“混合”征、“黑洞”征、“衛(wèi)星”征和“李琦島”征等[22-23]，以上均是根據(jù)血腫密度或形狀特征來判斷HE的發(fā)生。

2011年Rodriguez-Luna等[24]首次提出超早期血腫增長(ultraearly hematoma growth，uHG)是基于入院6h內(nèi)NCCT上的血腫體積與OTT的比率這一概念，并得出結(jié)論：uHG不僅可以獨(dú)立被預(yù)測(cè)ICH患者中期預(yù)后，并且uHG為4.7mL/h的臨界值可用于識(shí)別具HE高風(fēng)險(xiǎn)的ICH患者。uHG與ICH預(yù)后之間關(guān)系在其他研究中得以驗(yàn)證[25-26]。2019年Miguel Quintas-Neves等[27]研究目的是分析ICH患者不同NCCT標(biāo)記物對(duì)血腫增長(hematoma growth，HG)的預(yù)測(cè)。這項(xiàng)研究的主要發(fā)現(xiàn)是，在隨訪NCCT中，“低密度”和“漩渦”征是HG的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，“血腫形態(tài)不規(guī)則”和“衛(wèi)星”征是ICH患者30天死亡事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。最近的一項(xiàng)研究表明，NCCT標(biāo)記物和眾所周知的CTA“斑點(diǎn)”征的結(jié)合可以提供HG風(fēng)險(xiǎn)的最佳分層[28]，國內(nèi)學(xué)者宋楊君[29]發(fā)現(xiàn)“島”征,“黑洞”征及“混合”征可有效預(yù)測(cè)自發(fā)性腦出血早期血腫擴(kuò)張,但三種CT平掃征象聯(lián)合預(yù)測(cè)的臨床價(jià)值更高。

血腫周圍水腫(perihaematomal oedema，PHE)的發(fā)展主要發(fā)生在三個(gè)不同的階段，其產(chǎn)生機(jī)制非常復(fù)雜，通常認(rèn)為PHE是凝血酶積累、炎癥介質(zhì)內(nèi)流及紅細(xì)胞溶解的共同終點(diǎn)[30]。在影像上，PHE是血腫周圍低密度區(qū)(Hounsfield值范圍為 5～33)，被認(rèn)為是ICH后繼發(fā)性損傷的影像學(xué)標(biāo)志物[31]。近年來許多研究評(píng)估了PHE與ICH患者預(yù)后的相關(guān)性。yao等[32]開發(fā)并驗(yàn)證了一種基于CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血周圍水腫和預(yù)后的新方法。Murthy，Robert Hurford[33]對(duì)ICH 患者預(yù)后與PHE容積指標(biāo)(即PHE絕對(duì)容積和延伸距離)的關(guān)系進(jìn)行研究并認(rèn)為72h的PHE增長率/水腫延伸距離的增加是ICH的死亡率和不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。但Bastian等[34]提到，由于PHE體積在發(fā)病后8～12d才可以達(dá)到峰值，所以如果只分析發(fā)病后72h PHE的改變可能得到有限的結(jié)果，從而認(rèn)為峰值PHE是ICH患者中期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而峰值PHE與年齡、血腫體積、開始第3天的PHE升高及炎癥指標(biāo)有關(guān)?；氯收齕35]首次量化了單位體積的PHE程度，并證明了72h PHE平均 Hounsfield 值與ICH 的不良預(yù)后密切相關(guān)，發(fā)現(xiàn)平均 Hounsfield 值這一指標(biāo)具有更好的預(yù)測(cè)能力。

3 影像組學(xué)預(yù)測(cè)腦出血預(yù)后

2012年Lambin等[36]正式推出了影像組學(xué)的定義，即即通過從高通量的影象學(xué)圖片中提取數(shù)據(jù)特征,并通過全自動(dòng)或半自動(dòng)分析方法將數(shù)據(jù)特征轉(zhuǎn)換為可數(shù)據(jù)挖掘的高維數(shù)據(jù)庫?；隗w素的影像組學(xué)能夠獲取更多客觀的、量化的、肉眼無法識(shí)別的圖像特性。機(jī)器學(xué)習(xí)(ML)可以使用算法從具有多個(gè)變量的大數(shù)據(jù)集自動(dòng)優(yōu)化模型，像邏輯回歸、支持向量機(jī)、隨機(jī)森林和貝葉斯等算法已經(jīng)在放射學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[37]。影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合大大提高模型的預(yù)測(cè)能力，并被廣泛用于癌癥檢測(cè)和實(shí)體癌的表型亞型分類[38]。影像組學(xué)在腦出血方面的研究尚處于起步階段。

最近的報(bào)道通過基于NCCT圖像的影像組學(xué)來預(yù)測(cè)ICH后的HE，并且這些研究中的所有模型都獲得了良好的預(yù)測(cè)性能[39-40]。Shen等[41]將紋理分析首先運(yùn)用到評(píng)估HE方面，認(rèn)為方差、均勻度等紋理參數(shù)可以獨(dú)立預(yù)測(cè)HE。Kornelia M.李惠等[42]利用紋理分析進(jìn)一步指出基于GLRLM算法的特征值LRLGE 能夠作為早期HE的預(yù)測(cè)因子。Jawed Nawabi[43]提出基于機(jī)器學(xué)習(xí)的定量影像組學(xué)特征在評(píng)估ICH預(yù)后方面提供了與多維臨床評(píng)分系統(tǒng)相同的辨別能力。國內(nèi)學(xué)者楊俊等[44]通過對(duì)212例患者的NCCT圖像分析最終篩選共得到18個(gè)特征，通過把這些影像特征與支持向量機(jī)算法(SVM)結(jié)合起來構(gòu)建了早期預(yù)后預(yù)測(cè)模型，測(cè)得模型的敏感性、特異性及ROC曲線下面積分別為92.5%、83.5% 和 0.928。國內(nèi)研究者Xinghua Xu等[45]提出利用CT影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，建立了精確的ICH患者的長期預(yù)后預(yù)測(cè)模型，其中隨機(jī)森林模型和極端梯度增強(qiáng)(XGBoost)模型的準(zhǔn)確度最高。李青潤、韓雷等[46]探究影像組學(xué)模型與NCCT征象(初始血腫體積、“血腫形態(tài)不規(guī)則”、“漩渦”征、“混合”征和“島”征)在預(yù)測(cè)ICH病人早期HE方面的作用時(shí)，得到的結(jié)論是影像組學(xué)模型與傳統(tǒng)影像征象模型相比在預(yù)測(cè)ICH患者早期HE方面具有較高性能。宋祖華教授等[47]通過回顧性分析261例ICH患者，從患者住院病歷中記錄的臨床特征及NCCT圖像中提取的傳統(tǒng)影像學(xué)征象和放射組學(xué)特征被用于構(gòu)建多種模型以辨別早期HE，其中聯(lián)合模型是鑒別早期HE危險(xiǎn)的腦出血患者的最佳推薦模型，其在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中ROC曲線下面積分別為0.960和0.867。

列線圖(Alignment Diagram)，又稱諾莫圖(Nomogram圖)，就是在多因素回歸分析方法的基礎(chǔ)上，通過給各個(gè)影響因素進(jìn)行整合，按照其貢獻(xiàn)程度賦分，然后再將各個(gè)評(píng)分匯總及相關(guān)函數(shù)關(guān)系轉(zhuǎn)換，從而得到該個(gè)體結(jié)局事件的預(yù)測(cè)值。列線圖是臨床上常用來預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的一種工具[48]，可以更直觀、個(gè)性化地預(yù)測(cè)癌癥患者的存活率，但在腦出血的預(yù)測(cè)模型中較為少見。Yao X,Xu Y等[49]首先提出開發(fā)一種可在超急性期快速用于預(yù)測(cè)HE風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)工具，構(gòu)建的血腫擴(kuò)張預(yù)測(cè)(Hematoma Expansion Prediction，HEP)評(píng)分由6個(gè)因素組成(從發(fā)病到基線CT時(shí)間、癡呆史、吸煙、抗血小板使用、GCS評(píng)分、基線掃描時(shí)是否合并蛛網(wǎng)膜下腔出血)，并用列線圖的形式來表示；最終結(jié)論是HEP總評(píng)分為＞為3的患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)最大。Mingfei Yang等[50]也報(bào)道了包含基線血腫體積、到基線CT時(shí)間、腦室內(nèi)出血、“漩渦”征、“混合”征、“島狀”征和糖尿病史的血腫諾莫圖。Chao Zhang[51]提出旨在基于簡(jiǎn)單的影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室和流行病學(xué)特征開發(fā)一種可行且準(zhǔn)確的HE預(yù)測(cè)列線圖，并前瞻性地驗(yàn)證建立的多因素列線圖在腦出血中的有效性[52]。這種實(shí)用的預(yù)后列線圖可以幫助臨床醫(yī)生對(duì)臨床實(shí)踐和臨床研究的設(shè)計(jì)做出決策。Zuhua Song[53]將包括來自NCCT圖像的影像組學(xué)特征加入到臨床模型中，開發(fā)了一個(gè)臨床-影像組學(xué)列線圖(由6個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子開發(fā)的，即中線偏移、OTT、GCS評(píng)分、血清葡萄糖、尿酸和影像組學(xué)評(píng)分(Rad-score)，該圖在訓(xùn)練隊(duì)列中對(duì)ICH患者90天功能不良預(yù)后的鑒別效果明顯優(yōu)于臨床模型。這種臨床-影像組學(xué)列線圖不僅能在入院診斷的基礎(chǔ)上完成，并且可以在腦出血的超急性期進(jìn)行評(píng)估。此外，該方法簡(jiǎn)單可行，并且易于使用，不需要豐富的影像學(xué)經(jīng)驗(yàn)，適合經(jīng)驗(yàn)不足的一線臨床醫(yī)師使用。

4 結(jié)論

ICH病人一般起病急、病情重，因此患者在入院期間的臨床應(yīng)用量表往往是目前臨床中比較常見的判斷預(yù)后的一個(gè)方法。不過目前，尚沒有哪個(gè)腦出血量表能夠全面包括人口學(xué)、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床神經(jīng)功能評(píng)分等信息。當(dāng)今大多數(shù)NCCT征象是在樣本量相對(duì)較小的單中心隊(duì)列研究中報(bào)道的，但由于部分影像征象缺少前瞻性標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)易受工作經(jīng)驗(yàn)等主觀因素影響，其預(yù)測(cè)預(yù)后的準(zhǔn)確度及穩(wěn)定性也不是很理想。影像組學(xué)能從常規(guī)影像中發(fā)掘出大量有價(jià)值的特征，結(jié)合多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法從而準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ICH患者預(yù)后，推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。但多數(shù)研究仍是單中心小樣本量研究，需要多中心、大樣本數(shù)據(jù)做支撐。