瑞馬唑侖與阿芬太尼在無痛胃腸鏡檢查中的臨床研究進展

崔云飛，孫 超

（濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科，山東 濱州 256600）

目前，大多數胃腸內鏡手術是在鎮(zhèn)靜下進行的，而快速康復對患者的滿意度、術后教育有著重大影響?，F(xiàn)階段，含苯二氮?類藥物和阿片類藥物的中度鎮(zhèn)靜方案被臨床廣泛使用[1]。靜脈催眠藥從術前用藥和程序性鎮(zhèn)靜到全身麻醉的誘導和維持，以及重癥監(jiān)護鎮(zhèn)靜中都有應用。丙泊酚是臨床上最常用的麻醉藥物，其主要不良反應為呼吸抑制、低血壓和注射痛。低血壓是由丙泊酚的心血管效應引起的，包括心輸出量減少和全身血管阻力下降。過量給藥時，顯著的呼吸抑制通常先于低血壓出現(xiàn)[2]。近年來一種新型短效的苯二氮?類藥物瑞馬唑侖在日本和韓國被批準用于麻醉，在美國、中國和歐洲被批準用于程序性鎮(zhèn)靜，在比利時被批準用于重癥監(jiān)護室鎮(zhèn)靜[3]。阿芬太尼是一種強效的阿片類藥物，可用于短小操作和門診手術的鎮(zhèn)痛[4]。本綜述的目的是分析已發(fā)表的相關文獻，進一步探究：（1）瑞馬唑侖與阿芬太尼的藥理學與作用機制；（2）瑞馬唑侖與阿芬太尼的臨床應用前景，特別是在無痛胃鏡檢查中的潛力。

1 無痛胃鏡檢查的程序性鎮(zhèn)靜

程序性鎮(zhèn)靜是通過催眠藥物或技術的應用，以實現(xiàn)有效的、無痛的診斷或治療過程。鎮(zhèn)靜深度與美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）對中度鎮(zhèn)靜的定義一致。在此條件下，患者不需要氣道干預措施就能夠維持心血管功能和自主通氣[5]。在選擇鎮(zhèn)靜劑時，尋找效價、安全性和舒適性之間的共通點一直是新型鎮(zhèn)靜藥物研發(fā)的目標。許多苯二氮?類藥物可用于程序性鎮(zhèn)靜，包括地西泮、勞拉西泮等。咪達唑侖因起效時間短、鎮(zhèn)靜時間短、血栓性靜脈炎風險低和遺忘潛能高等優(yōu)點而被作為首選，然而咪達唑侖的缺點是其代謝產物是一種強效鎮(zhèn)靜劑，可能延長鎮(zhèn)靜時間[6]。

2 藥理學與作用機制

2.1 瑞馬唑侖

瑞馬唑侖對γ- 氨基丁酸A 型（GABAa）受體苯二氮?位點表現(xiàn)出高親和力（Ki?30 nM），而在脫靶受體、離子通道或已測試過的酶位點沒有顯著活性。瑞馬唑侖對hERG 尾電流有微弱的抑制作用，EC25和EC50 分別為62 μM 和207 μM。該化合物表現(xiàn)出對苯二氮?類藥物（α1，α2，α3，α5）有反應的GABAa 受體的四個主要亞型的正性調節(jié)，在這方面與咪達唑侖等“經典”苯二氮?類藥物非常相似[7]。瑞馬唑侖被組織酯酶（主要是肝臟羧酸酯酶）快速而廣泛地代謝為無藥理活性的羧酸代謝物（CNS 7054），其親和力比其母體化合物低約300 倍。同時對CNS 7054 和瑞馬唑侖進行藥代動力學分析發(fā)現(xiàn)，與瑞馬唑侖相比，CNS 7054 具有分布容積小、清除率慢、平均滯留時間長的藥代動力學特征[8]。此外，最近一項使用3D 生物反應器系統(tǒng)研究人肝細胞中瑞馬唑侖代謝的長期穩(wěn)定性試驗表明，連續(xù)輸注瑞馬唑侖超過5 d 表現(xiàn)出穩(wěn)定的代謝，并且對肝細胞的代謝活性和完整性沒有有害影響[9]。瑞馬唑侖的羧酸代謝物CNS 7054 在GABAa 受體的苯二氮?位點上比瑞馬唑侖（Ki ≤10 000 nM）弱300 ～400 倍。CNS 7054 在脫靶位點未表現(xiàn)出明顯的活性，濃度高達100 μM 時也未抑制hERG 尾電流[7]。一項試驗報告了瑞馬唑侖和瑞芬太尼之間的強烈協(xié)同作用，并且檢測了瑞馬唑侖在揮發(fā)性麻醉藥作用下對ryanodine1 受體的作用以及與惡性高熱相關的變體[10]，沒有觀察到與ryanodine1受體相關的效應。除了瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜作用外，已有研究報道瑞馬唑侖衍生物通過下調核因子（NF）-κB通路[11]誘導膠質瘤細胞凋亡。最近也有報道指出，瑞馬唑侖通過調節(jié)緩激肽B1 受體和自噬能夠減輕神經病理性疼痛[12]。但不確定是由于瑞馬唑侖作用于GABAa 受體上的苯二氮?位點引起的，或者是瑞馬唑侖與其代謝物的其他作用。

2.2 阿芬太尼

阿芬太尼是芬太尼的四唑衍生物，主要由細胞色素P450（CYP）3A3/4 代謝，通過內源性阿片肽與已克隆的阿片受體及其sUb 型構成了一個復雜的生理性疼痛緩解系統(tǒng)。阿片受體與鳥嘌呤核苷酸結合調節(jié)蛋白（G 蛋白）偶聯(lián)，介導細胞效應，如抑制腺苷酸環(huán)化酶、激活鉀通道、抑制電壓依賴性鈣通道等，從而產生各種已知的阿片相關效應[13]。與芬太尼相比，阿芬太尼起效更快，作用時間只有芬太尼的1/3，效力是芬太尼的1/4 到1/10，有更少的脂類溶解度，更大的蛋白質結合率，以及在生理pH 下更大的結合比例。靜脈注射后，阿芬太尼在體內的分布符合二室或三室模型。在中青年患者的各種外科手術中，阿芬太尼的消除半衰期為70 ～99 min，與給藥劑量或給藥途徑無關。相關臨床研究比較了阿芬太尼與芬太尼在較短時間手術中的應用，發(fā)現(xiàn)阿芬太尼可產生更早的峰值止痛效果，更快的意識恢復，更明顯的麻醉效果，而不增加不良反應[14]。

3 短期鎮(zhèn)靜藥物的選擇

3.1 瑞馬唑侖的優(yōu)勢與潛力

在一項多中心、隨機、非劣效的Ⅲ期試驗中[15]，瑞馬唑侖組的鎮(zhèn)靜成功率非劣于丙泊酚組（97.34%vs.100.00% ；差 異 率-2.66%，95%CI-4.96 ～-0.36，符合非劣效性標準）；瑞馬唑侖組達到充分鎮(zhèn)靜的時間長于丙泊酚組（P＜0.0001），達到完全清醒的時間短于丙泊酚組（P＜0.0001）；在維持長期機械通氣的患者中，瑞馬唑侖組和丙泊酚組﹝ 73.2%（IQR，41.5% ～97.3%）vs.82.8%（IQR，65.6% ～100%），P=0.269 ﹞無補救鎮(zhèn)靜時RASS 目標范圍內時間百分比中位數相近；兩組患者第7 d 脫機天數、ICU 住院時間、28 d 病死率及不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[16]。此外，在上消化道內窺鏡檢查中加入0.1 mg/kg 的瑞馬唑侖作為阿片類藥物鎮(zhèn)靜的輔助，不僅可以獲得更穩(wěn)定的圍手術期血流動力學，還可以達到老年患者可以接受的維持神經精神功能的目的。相關研究表明，瑞馬唑侖和異丙酚都能降低麻醉誘導期間的自主神經活動，瑞馬唑侖維持交感神經和副交感神經活動的平衡[17]，而丙泊酚將其調節(jié)為交感神經支配，這對于高齡患者是有意義的。值得注意的是，瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜效果能夠被氟馬西尼有效拮抗。一項試驗[18]采用單劑量、平行組、咪達唑侖對照研究和2 次交叉研究來評價氟馬西尼與安慰劑恒速輸注2 h 后的逆轉效應，結果顯示，與咪達唑侖相比，使用瑞馬唑侖的患者清醒的速度更快，恒速輸注過程中，腦電雙頻指數評分維持在40 ～60 分之間，平均血漿瑞馬唑侖濃度為1000 ng/mL，注射結束后注射氟馬西尼縮短了達到完全警覺的中位時間至3.5 min，并有效逆轉了精神運動和心血管功能障礙。

3.2 阿芬太尼的協(xié)同鎮(zhèn)靜作用

苯二氮?類藥物和阿片類藥物作用于兩個獨立的受體位點，GABA 受體- 苯二氮?受體系統(tǒng)與阿片受體系統(tǒng)在介導催眠過程中存在功能聯(lián)系。阿片-苯二氮?組合物通常用于實現(xiàn)不同成分的麻醉，苯二氮?類藥物用于催眠，阿片類藥物用于阻斷傷害性刺激的反應。此外，這兩種制劑在麻醉催眠方面具有良好的相互作用。將咪達唑侖的誘導劑量與相對較小劑量的阿片類藥物聯(lián)合使用提供鎮(zhèn)痛，是目前常用的做法[19]。有研究表明，阿芬太尼劑量即使低于3 μg/kg，也可能有效增強咪達唑侖的催眠作用，并且阿芬太尼增強苯二氮?類藥物催眠作用的效價可能大于其鎮(zhèn)痛效價[20]。目前已經有多個具有快速降解性的新型苯二氮?類藥物被研發(fā)出來，瑞馬唑侖正是其中一員。一項有關肥胖患者的短期鎮(zhèn)靜試驗[21]顯示，使用7 μg/kg 的阿芬太尼輔助瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜，瑞馬唑侖組的給藥追加次數低于丙泊酚組，不良反應少，特別是惡心嘔吐等胃腸道反應少，有可能是兩者的協(xié)同作用所致。相關研究表明，阿芬太尼與瑞馬唑侖更適合ASA Ⅱ或Ⅲ級的老年患者[22]，瑞馬唑侖組的鎮(zhèn)靜有效性非劣于丙泊酚組，兩組的鎮(zhèn)靜成功率分別為97.85% 和100.00%，并且瑞馬唑侖組呼吸抑制與低血壓的發(fā)生率均低于丙泊酚組。從低劑量的抗焦慮到鎮(zhèn)靜、遺忘，并最終隨著劑量的增加而麻醉，這是傳統(tǒng)苯二氮?類藥物的作用。然而，鎮(zhèn)痛特性的缺失和持續(xù)的鎮(zhèn)靜效果超過手術時間，同樣也是其局限性。即使瑞馬唑侖有著快速代謝的優(yōu)勢，但依舊缺乏鎮(zhèn)痛效果，因此與阿片類藥物聯(lián)合使用是一種有效的解決方法，阿芬太尼鎮(zhèn)靜的協(xié)同作用完美契合了這一要求。

3.3 特殊人群的鎮(zhèn)靜選擇

在胃腸鏡檢查中，患者的安全性是最重要的，特別是在某些特殊患者群體中，如老年人、肥胖患者、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者和終末期肝病或肝硬化患者。在老年人群中，了解所用藥物的藥代動力學非常重要。老年人藥物代謝慢，麻醉蘇醒慢，發(fā)生心肺并發(fā)癥和誤吸的風險較高，因此該人群麻醉用藥的選擇應更為謹慎[23]RT。OSA 是一種診斷不足的疾病，因為估計有82% 的男性和92% 的女性患有中重度OSA。OSA 患者的發(fā)病率和死亡率較高，原因是術后不良事件如心臟事件和急性呼吸衰竭的發(fā)生風險較高。多項研究均提示OSA 患者在胃腸鏡檢查期間因鎮(zhèn)靜而發(fā)生低氧血癥的風險較高[24]。鎮(zhèn)靜需要考慮的另一個重要的患者群體是肝硬化患者。肝硬化是一種顯著的合并癥，對患者的整體健康，包括心血管健康有重大影響。有研究發(fā)現(xiàn)，在接受內鏡套扎術的肝硬化患者中，使用瑞馬唑侖麻醉的患者蘇醒快，PACU停留時間短，并且低血壓和低血氧飽和度（SpO2）的發(fā)生率也低于丙泊酚組[25]。

4 小結

鎮(zhèn)靜的理想藥物應該具有較短的起效、結合及恢復時間，具有可預測的催眠和遺忘作用，以便在連續(xù)的鎮(zhèn)靜中實現(xiàn)理想的可控效果。此外，在理想的鎮(zhèn)靜濃度下使用藥物應避免對血流動力學、呼吸和代謝產生不利的影響。以丙泊酚為中心的傳統(tǒng)無痛胃腸鏡檢查通常有明顯的局限性，包括患者間藥代動力學和藥效學的差異、氣道妥協(xié)、呼吸抑制、低血壓和缺乏逆轉劑。相較于丙泊酚，瑞馬唑侖能夠提供相似的鎮(zhèn)靜程度，具有相似的患者滿意度和更早的出院時間[26]。麻醉醫(yī)生也可以通過補充其他藥物來輔助鎮(zhèn)靜。有別于其他傳統(tǒng)阿片類藥物，阿芬太尼更快的起效時間與更早的峰值止痛效果都顯示了其在無痛胃鏡檢查中的優(yōu)勢[27]。

綜上所述，與傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜模式相比，瑞馬唑侖與阿芬太尼的結合是有優(yōu)勢的，但瑞馬唑侖與阿芬太尼的協(xié)同鎮(zhèn)靜機制仍需要進一步的臨床研究來驗證。