方酸菁光敏劑在腫瘤光熱治療領(lǐng)域的應(yīng)用

李蕙芳，韋思平，唐薪杰，羅宇馳，唐盈盈，李曉昀，黎榮祝 綜述 楊琳 審校

西南醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院（瀘州 646000）

癌癥是影響全人類(lèi)生命健康的重大危險(xiǎn)因素之一[1-3]。目前，癌癥的臨床治療手段主要包括手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療、放射治療以及聯(lián)合治療等，但這些方法存在復(fù)發(fā)率高、正常組織器官功能受損、副作用嚴(yán)重等缺點(diǎn)[1,4-5]。因此，研究人員開(kāi)發(fā)了一批新興的癌癥治療手段，如光動(dòng)力學(xué)治療（photodynamic therapy，PDT）、光熱治療（photothermal therapy，PTT）、免疫治療、基因治療以及多種模式聯(lián)合治療等[1,6-8]。其中，光熱治療由于具有高選擇性、非侵入性、低損傷性等優(yōu)點(diǎn)受到了人們廣泛的關(guān)注[1,2,9-13]。

1 光熱治療

1.1 光熱治療的作用機(jī)制

光熱治療是利用光熱劑（又稱(chēng)光敏劑）在光照條件下吸收光能并將其轉(zhuǎn)化為熱能后對(duì)腫瘤細(xì)胞或組織造成熱損傷和熱消融來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞的一種治療方法[1,14]。光熱治療的作用機(jī)制是光敏劑在特定波長(zhǎng)的激發(fā)光照射下其電子從基態(tài)（S0）躍遷到最低單線(xiàn)態(tài)激發(fā)態(tài)（S1），電子可以通過(guò)發(fā)射光子（即熒光）、非輻射弛豫、系間竄越躍遷到三重態(tài)激發(fā)態(tài)（T1）等途徑從S1失活回到S0，其中非輻射弛豫失活途徑往往可以將光能轉(zhuǎn)化為熱能（圖1），從而使腫瘤局部環(huán)境溫度升高，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡或壞死，達(dá)到治療腫瘤的目的[14-15]。PTT 過(guò)程需要激發(fā)光源和光敏劑，而且激發(fā)光源波長(zhǎng)的選用往往取決于光敏劑的最大吸收波長(zhǎng)，因此，光敏劑是決定PTT效果的關(guān)鍵因素之一[11]。

圖1 光敏劑的PTT機(jī)理圖Figure 1 PTT mechanism diagram of photosensitizer

1.2 光熱治療光敏劑

理想的PTT光敏劑需要滿(mǎn)足以下條件[14,16-18]：①在近紅外（near infrared，NIR）區(qū)域具有強(qiáng)烈的吸收，因?yàn)镹IR 區(qū)域波長(zhǎng)的光比可見(jiàn)光具有更深的組織穿透深度、更高的時(shí)間和空間分辨率、更低的生物組織背景干擾；②高效的光熱轉(zhuǎn)化效率；③在無(wú)光照時(shí)低毒性，在光照條件下選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞；④良好的生物相容性及生物降解性；⑤良好的光穩(wěn)定性；⑥結(jié)構(gòu)易于修飾等。

PTT 光敏劑包括無(wú)機(jī)材料和有機(jī)材料兩大類(lèi)。無(wú)機(jī)光敏劑主要包括金納米顆粒、碳納米顆粒、氧化物納米顆粒、黑磷、量子點(diǎn)等[12,19-21]，有機(jī)光敏劑主要包括卟啉類(lèi)、酞菁類(lèi)、硼-二吡咯甲烷（BODIPY）、花菁類(lèi)、方酸菁、共軛聚合物等[1,12,22-24]。無(wú)機(jī)光敏劑在體內(nèi)通常具有不可生物降解和長(zhǎng)時(shí)間蓄積產(chǎn)生毒性等缺點(diǎn)，相比之下，有機(jī)光敏劑具有確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)、豐富可調(diào)的結(jié)構(gòu)與性能、良好的生物相容性、低毒性、容易代謝等優(yōu)點(diǎn)，已被證明在PTT 臨床應(yīng)用方面具有極大潛力[12,20,22]。但是，有機(jī)光敏劑分子通常缺乏水溶性和腫瘤靶向性，因此往往將有機(jī)光敏劑分子包封、吸附或共價(jià)連接到膠束、脂質(zhì)體以及蛋白質(zhì)上制成納米顆粒（nanoparticles，NPs），并通過(guò)納米顆粒的EPR 效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect）來(lái)增強(qiáng)其腫瘤靶向性[5,12,25-26]。目前文獻(xiàn)中已報(bào)道了較多的有機(jī)光敏劑，其中只有一例花菁類(lèi)的吲哚菁綠（ICG）光敏劑已被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)可用于臨床診斷成像，由于它也具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率，因此也可用于光熱治療[1,14]。但是ICG 穩(wěn)定性較差，本身缺乏靶向性，易被機(jī)體清除，限制了其在光熱治療臨床上的應(yīng)用[1,14]。因此，開(kāi)發(fā)尋找理想的PTT光敏劑為推進(jìn)光熱治療的臨床實(shí)際應(yīng)用具有重要意義。

2 方酸菁光熱治療光敏劑

2.1 方酸菁染料

方酸菁（squaraine，見(jiàn)圖2）是一類(lèi)由兩個(gè)相同或不同的富電子給電單元（donor，D 或D'）和一個(gè)強(qiáng)吸電子的方酸核單元（acceptor，A）縮合形成的D-A-D 型共軛有機(jī)分子，具有共振穩(wěn)定的兩性離子結(jié)構(gòu)[27-28]。大多數(shù)方酸菁在可見(jiàn)及近紅外區(qū)有強(qiáng)烈吸收和發(fā)射，其摩爾消光系數(shù)（ε）高達(dá)105L/mol·cm；其次，方酸菁還具有易聚集、合成路線(xiàn)簡(jiǎn)單、光/熱穩(wěn)定性好、結(jié)構(gòu)修飾性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)[29-33]。因此，方酸菁染料被廣泛應(yīng)用于光動(dòng)力治療、生物成像、生物標(biāo)記、熒光探針、有機(jī)發(fā)光二極管、有機(jī)敏化太陽(yáng)能電池、有機(jī)太陽(yáng)能電池等領(lǐng)域[27,31-32,34-35]。近年來(lái)隨著光熱治療的發(fā)展，方酸菁染料作為PTT 光敏劑的應(yīng)用也漸漸得到了研究人員的關(guān)注。

圖2 方酸、方酸菁染料的化學(xué)結(jié)構(gòu)Figure 2 Chemical structures of squaric acid and squaraine dyes

2.2 方酸菁光敏劑的構(gòu)建

目前文獻(xiàn)中報(bào)道的方酸菁PTT 光敏劑有十余例，主要通過(guò)選擇不同的D單元、修飾方酸核吸電子單元、調(diào)節(jié)分子聚集狀態(tài)等方式來(lái)構(gòu)建，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖3 所示[16,36-43]。通過(guò)選擇不同D 單元如吲哚衍生物（SQ1-6）[16,37,40,43]、三苯胺（SQ4、SQ5）[16]、苯并噻唑衍生物（SQ7）[38]、吡咯衍生物（SQ8、SQ9）[39,42]、薁衍生物（SQ10、SQ11）[36]、喹啉衍生物（SQ12）[41]等來(lái)構(gòu)建的光敏劑的最大吸收和發(fā)射波長(zhǎng)都位于近紅外區(qū)，其中SQ3、SQ6、SQ8、SQ9 的吸收和發(fā)射波長(zhǎng)甚至紅移至近紅外二區(qū)，這有利于增強(qiáng)激發(fā)光源和熒光的組織穿透深度，從而達(dá)到深層成像和深層腫瘤治療的目的。在方酸核吸電子單元上引入二氰基乙烯基單元可獲得具有更長(zhǎng)吸收和發(fā)射波長(zhǎng)、更高熒光量子效率、更高化學(xué)穩(wěn)定性的光敏劑（SQ1、SQ3）[40,43]；在方酸核吸電子單元上連接親水PEG 鏈可獲得兩親性方酸菁（SQ6），提高光敏劑的水溶性與生物相容性[37]；在方酸核吸電子單元上通過(guò)二硫鍵連接上Cy7 可獲得具有PDT/PTT 協(xié)同治療的光敏劑（Cy7-SQ7）[38]。方酸菁染料在水溶液中容易聚集形成H-聚集體和/或J-聚集體，這兩種聚集形態(tài)賦予了方酸菁染料不同的光物理和光化學(xué)性質(zhì)，對(duì)這兩種聚集形態(tài)進(jìn)行調(diào)控可有效調(diào)節(jié)其光熱治療性能[30,44-48]。SQ8 與兩親性共聚物F-127（PEG-b-PEGb-PEG）通過(guò)不同的共沉降法進(jìn)行自組裝可得到J-聚集的納米顆粒SQ8-NPs（J）和H-聚集的納米顆粒SQ8-NPs（H），其中SQ8-NPs（J）的最大發(fā)射波長(zhǎng)在1 100 nm左右，其發(fā)射強(qiáng)度是SQ8-NPs（H）的4.8倍，熒光成像深度可達(dá)8 mm[42]。SQ6在水溶液中通過(guò)自組裝形成具有H-二聚體亞結(jié)構(gòu)的均勻納米球SQ6-NPs，其光熱轉(zhuǎn)化效率高達(dá)81.3%[37]，高于絕大多數(shù)808 nm 激發(fā)的光熱劑，并與同等條件下的最高光熱轉(zhuǎn)化效率88.3%相媲美[49]。

3 方酸菁光敏劑在光熱治療領(lǐng)域的應(yīng)用

3.1 方酸菁光敏劑用于腫瘤光熱治療

方酸菁染料在上世紀(jì)末作為第二代光敏劑已被廣泛應(yīng)用于光動(dòng)力治療[27,34,50]，而隨著光熱治療的發(fā)展，方酸菁染料也逐漸被用作光熱光敏劑，獲得了良好的腫瘤光熱治療效果。2014 年，國(guó)家納米科學(xué)技術(shù)中心王浩研究員、德國(guó)維爾茨堡大學(xué)WüRTHNER教授和中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所李敬源研究員等合成了方酸菁光敏劑SQ1，將SQ1 與牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）、葉酸（folic acid，F(xiàn)A）結(jié)合獲得了高穩(wěn)定性和生物相容性、葉酸靶向的SQ1-BSA-FA，并首次將其應(yīng)用于腫瘤光熱治療領(lǐng)域[43]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)KB細(xì)胞與SQ1-BSA或SQ1-BSA-FA共孵育12 h后，不用激光照射處理時(shí)，細(xì)胞存活率大于90%；用激光照射處理后（680 nm，20 W/cm2，10 min），細(xì)胞存活率分別降低至63%和42%。KB 細(xì)胞異種移植裸鼠經(jīng)尾部分別注射SQ1-BSA（200 μL，300 mg/mL）和SQ1-BSA-FA（200 μL，300 mg/mL），4 h后用激光光源照射腫瘤部位（680 nm，20 W/cm2，30 min），每隔兩天重復(fù)注射并用激光照射治療，治療16 d后，SQ1-BSA組和SQ1-BSA-FA組的腫瘤抑制率分別達(dá)到32%和78%。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都表明SQ1-BSA-FA能夠靶向腫瘤細(xì)胞及腫瘤部位，并表現(xiàn)出良好的成像和光熱治療效果。

2018 年，南京郵電大學(xué)范曲立教授等合成了第二例方酸菁光敏劑SQ8，將它與兩親性的共聚物F-127通過(guò)共沉降法獲得J-聚集的納米顆粒SQ8-NPs（J），其最大發(fā)射波長(zhǎng)在1 100 nm 左右，熒光成像深度可達(dá)8 mm[42]。SQ8-NPs（J）的去離子水溶液（100 μg/mL）在光源照射下（810 nm，1.5 W/cm2，6 min）溫度從24°C上升至67 °C，光熱轉(zhuǎn)換效率為36%。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MCF-7 乳腺癌細(xì)胞與SQ8-NPs（J）（100 μg/mL）孵育4 h 后細(xì)胞存活率為92%，當(dāng)進(jìn)行光照處理后（808 nm，0.8 W/cm2，10 min），細(xì)胞存活率僅為27%。MCF-7 荷瘤裸鼠通過(guò)靜脈注射SQ8-NPs（J）（100 μL，2.0 mg/mL）,24 h 后用光源照射腫瘤部位（808 nm，0.8 W/cm2，10 min），腫瘤部位的溫度升高了48°C，同時(shí)光熱治療實(shí)驗(yàn)表明SQ8-NPs（J）具有良好的NIR-II 成像和腫瘤抑制效果，且具有很高的生物安全性。2020年，范曲立教授團(tuán)隊(duì)基于SQ8的化學(xué)結(jié)構(gòu)獲得了一例共軛聚合物光敏劑SQ9，并將疏水性的SQ9包裹進(jìn)兩親性的DSPEPEG5000-NH2殼中獲得水溶性的納米粒子SQ9-NPs，SQ9-NPs再與DBCO-NHS反應(yīng)獲得表面具有反應(yīng)性炔基的SQ9-NPs-DBCD[39]。SQ9-NPs 在1 064 nm 處具有強(qiáng)吸收，并在1 064 nm 激光激發(fā)后出現(xiàn)NIR-II 發(fā)射峰（1 290 nm），其N(xiāo)IR-II 熒光信號(hào)極大地提高了體內(nèi)的成像質(zhì)量。SQ9-NPs-DBCD 的水溶液（125 μg/mL）在1 064 nm 激光照射下（1 W/cm2，5 min）溫度從20°C 上升至86.5 °C，光熱轉(zhuǎn)換效率為33.4%；同等條件下用808 nm激光照射的光熱轉(zhuǎn)換效率僅為15.8%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，結(jié)合生物正交標(biāo)記技術(shù)，SQ9-NPs-DBCD可在腫瘤組織中大量積累，并具有良好的成像信號(hào)背景比以及腫瘤NIR-II光熱治療效率。

2020 年，華東理工大學(xué)趙春常教授和復(fù)旦大學(xué)古險(xiǎn)峰教授等合成了兩例不對(duì)稱(chēng)方酸菁光敏劑SQ4 和SQ5，其最大吸收波長(zhǎng)都處在近紅外區(qū)域[16]。SQ4 和SQ5 通過(guò)納米沉降的方法制備得到的有機(jī)納米顆粒SQ4-NPs和SQ5-NPs表現(xiàn)出良好的生物相容性和水分散性。SQ4-NPs 和SQ5-NPs 水溶液（30 μM）在光源照射下（785 nm 激光，2.24 W/cm2，10 min）的光熱轉(zhuǎn)換效率分別為10.3%和16.2%，并且表現(xiàn)出明顯的光聲信號(hào)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明SQ5-NPs 即使在較高濃度時(shí)（30 μM）對(duì)HepG2 細(xì)胞的暗毒性仍然較低，相比之下經(jīng)過(guò)785 nm 光源照射后，SQ5-NPs 表現(xiàn)出高的細(xì)胞毒性。細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)也表明經(jīng)過(guò)SQ5-NPs 和785 nm 光源的照射處理后，HepG2 細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的光熱消融情況，細(xì)胞死亡率高。這表明新型的SQ5-NPs 光熱光敏劑具有良好的腫瘤治療前景。

同年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院汪登斌教授和同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院張兵波研究員等合成了方酸菁SQ2，在SQ2的方酸核上引入二氰基乙烯基單元獲得方酸菁光敏劑SQ3（圖3），成功將其最大吸收波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)調(diào)諧至NIR-II 區(qū)，分別為930 nm 和970 nm[40]。SQ3 通過(guò)與DSPE-PEG2000 和DSPE-PEG2000-Mal 在水中共沉淀后經(jīng)半胱氨酸共價(jià)連接靶向基團(tuán)肽CREKA 獲得光熱診療SQ3 納米探針，其在血管造影和腫瘤成像中顯示出優(yōu)異的NIR-II成像性能。該納米探針的磷酸鹽緩沖溶液（PBS，1 mg/mL）在激光光源照射下（915 nm，0.5 W/cm2，5 min）溫度從29.3°C 上升至70.5°C，光熱轉(zhuǎn)換效率為25.6%。在MDA-MB-231乳腺癌荷瘤小鼠模型上通過(guò)靜脈注射SQ3納米探針，12 h后進(jìn)行激光治療，小鼠腫瘤部位的溫度從33.2°C上升至59.1°C，而注射PBS的對(duì)照組溫度則無(wú)明顯變化。體內(nèi)光熱治療實(shí)驗(yàn)表明MDA-MB-231 乳腺癌荷瘤小鼠在注射SQ3 納米探針（5 mg/kg）后進(jìn)行NIR 激光治療，其腫瘤生長(zhǎng)速度明顯慢于對(duì)照組，表現(xiàn)出良好的光熱治療效果。而且，SQ3 及其納米探針在連續(xù)激光照射下比花菁染料ICG（FDA 批準(zhǔn)的造影劑）表現(xiàn)出更好的光穩(wěn)定性，說(shuō)明方酸菁光敏劑具有很大的臨床應(yīng)用潛力。

2022 年，南昌大學(xué)王紅明教授等在SQ2 的結(jié)構(gòu)中引入親水錨PEG鏈獲得了具有NIR吸收的兩親性方酸菁光敏劑SQ6[37]。SQ6 在水溶液中通過(guò)自組裝形成具有H-二聚體亞結(jié)構(gòu)的均勻納米球SQ6-NPs。重組能計(jì)算表明SQ6H-二聚體的低頻面外振動(dòng)模式加速了電子的非輻射衰減過(guò)程，使得激發(fā)態(tài)能量能快速轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?。因此，SQ6-NPs 的水溶液（80 μM）在808 nm激光（0.3 W/cm2，4 min）照射下溫度可達(dá)96.1°C，光熱轉(zhuǎn)化效率高達(dá)81.3%。B16F10 黑色素瘤細(xì)胞與SQ6-NPs 在無(wú)光照條件下共孵育，即使SQ6-NPs 的濃度高達(dá)100 μM也未引發(fā)明顯的細(xì)胞毒性，但用808 nm（0.3 W/cm2）激光照射5 min后，細(xì)胞存活率隨著SQ6-NPs濃度的增加而顯著下降，說(shuō)明SQ6-NPs 對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯的光毒性。在黑色素瘤荷瘤小鼠模型上通過(guò)尾部靜脈注射SQ6-NPs（10 mg/kg），24 h 后經(jīng)808 nm（0.3 W/cm2）激光照射7 min，腫瘤部位的溫度快速升至53.8°C，而注射生理鹽水的對(duì)照組溫度僅升至36.1 °C。注射SQ6-NPs 的荷瘤小鼠經(jīng)激光治療22 h，其腫瘤體積比對(duì)照組有明顯的減小，而小鼠體重有所增加。體內(nèi)和體外的光熱治療實(shí)驗(yàn)表明SQ6-NPs 具有良好的水溶性、生理穩(wěn)定性和生物相容性，以及有效的腫瘤積累和腫瘤抑制作用。

同年，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所高希珂研究員、南京醫(yī)科大學(xué)徐華娥教授和南開(kāi)大學(xué)史洋老師等制備獲得了兩例方酸菁光敏劑SQ10 和SQ11[36]。SQ10 和SQ11 分別與DSPE-PEG2000 通過(guò)納米沉降的方法制備得到納米顆粒SQ10-NPs和SQ11-NPs。在相同激光照射條件下（808 nm，0.8 W/cm2，5 min），SQ11-NPs、SQ10-NPs 和ICG 水溶液（100 μM）的溫度分別上升約66°C、52°C 和53°C。SQ11-NPs 和SQ10-NPs 的光熱轉(zhuǎn)化效率分別為53.2%和47.3%。SQ11-NPs 或SQ10-NPs 與各種腫瘤細(xì)胞共孵育的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SQ11-NPs和SQ10-NPs在無(wú)光照條件下表現(xiàn)出良好的生物安全性，而在激光照射后則對(duì)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出高效的光消融效果，而且SQ11-NPs組的光熱效果明顯好于SQ10-NPs組。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，在4T1荷瘤小鼠體內(nèi)注射SQ11-NPs（200 μL，500 μg/mL），6 h后用激光照射腫瘤部位（808 nm，0.8 W/cm2，5 min），腫瘤部位溫度在2 min 內(nèi)升至65°C，而注射生理鹽水的對(duì)照組溫度僅升高約3°C。同時(shí)，小鼠體內(nèi)注射SQ11-NPs并經(jīng)過(guò)光照治療后，腫瘤生長(zhǎng)速度明顯變慢，經(jīng)光照治療8 d 后顯示出良好的抗腫瘤療效。

3.2 方酸菁光敏劑用于多模態(tài)腫瘤診療體系

傳統(tǒng)的光熱治療和光動(dòng)力治療在腫瘤治療領(lǐng)域取得了重大突破，但單一的療法因存在內(nèi)在缺陷而療效仍然有限。單模態(tài)光動(dòng)力治療的治療效果往往受制于腫瘤微環(huán)境的乏氧特性[51]，而單模態(tài)PTT 的治療效果則受制于熱休克蛋白（heat shock proteins，HSP）介導(dǎo)的耐熱性[10]。因此，多模態(tài)協(xié)同腫瘤治療方法可以通過(guò)不同的治療機(jī)理提供互補(bǔ)的腫瘤治療方式，從而有效提高腫瘤治療效果[38,41,52]。

2019 年，印度CSIR-國(guó)家交叉科學(xué)技術(shù)研究所MAITI 等合成了方酸菁光敏劑SQ12，并同達(dá)卡巴嗪（DAC）、生物源金納米團(tuán)簇（BSA-AuNC）包覆的金納米棒（BSA-AuNC@AuNR）和黑色素瘤靶向的抗DR5單克隆抗體構(gòu)建了一種協(xié)同光熱、光動(dòng)力和化學(xué)療法的新型黑色素瘤多功能診療體系[41]。其中，SQ12 的結(jié)構(gòu)中含有碘原子，具有重原子效應(yīng)，因此表現(xiàn)出良好的單線(xiàn)態(tài)氧生成能力，在體系中用作光動(dòng)力治療的光敏劑；BSA-AuNC@AuNR 在體系中用作光熱治療的光敏劑；DAC為達(dá)卡巴嗪，用作黑色素瘤的化學(xué)治療藥物；DR5為抗DR5 單克隆抗體，在體系中用作靶向基團(tuán)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該體系具有良好的穩(wěn)定性、光熱轉(zhuǎn)換效率、表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）增強(qiáng)效率和生物相容性。

2021 年，西北農(nóng)林科技大學(xué)孫世國(guó)教授和大連理工大學(xué)劉鳳玉副教授等將光熱劑Cy7 與方酸菁染料SQ7通過(guò)二硫鍵共價(jià)連接合成了化合物Cy7-SQ7[38]，以提高Cy7和SQ7的光穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。隨后，他們將BSA 作為藥物輸送載體，格爾德霉素（GM）作為HSP-90 抑制劑和抗癌劑，與Cy7-SQ7 一起通過(guò)自組裝形成納米粒子BSA/Cy7-SQ7/GM-NPs。BSA/Cy7-SQ7/GMNPs將Cy7-SQ7和GM選擇性地遞送至腫瘤細(xì)胞后，腫瘤微環(huán)境中的高濃度谷胱甘肽可斷裂二硫鍵釋放出Cy7 和SQ7，賦予其光動(dòng)力治療和PTT 性能；同時(shí)，GM可以抑制Hsp-90，降低PTT過(guò)程中腫瘤的耐熱性，而且可以抑制PDT過(guò)程中抗凋亡蛋白抑制劑生存素的過(guò)表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)了NIR照射下HSP-90調(diào)節(jié)的PDT/PTT/化學(xué)多模式腫瘤聯(lián)合治療。

4 小結(jié)

方酸菁染料在光熱腫瘤診療領(lǐng)域具有廣闊的前景。首先，方酸菁染料在近紅外區(qū)域具有強(qiáng)吸收和發(fā)射，通過(guò)選擇優(yōu)異的給電子單元、修飾吸電子單元等可將其吸收和發(fā)射調(diào)諧至近紅外二區(qū)，可有效地增強(qiáng)激發(fā)光源和熒光的組織穿透深度，從而達(dá)到治療深層腫瘤的目的。其次，方酸菁染料容易聚集形成H-聚集體和/或J-聚集體，這兩種聚集形態(tài)賦予了方酸菁染料不同的光物理和光化學(xué)性質(zhì)，對(duì)這兩種聚集形態(tài)進(jìn)行調(diào)控可有效調(diào)節(jié)其光熱治療性能。但是，方酸菁染料本身的水溶性較差，因此往往在方酸菁結(jié)構(gòu)上修飾親水性基團(tuán)或?qū)⒎剿彷挤庋b于BSA或兩親性聚合物中以提高其生物相容性。最后，方酸菁染料可以與其他光敏劑、成像試劑、化學(xué)治療藥物等相結(jié)合構(gòu)建多模態(tài)成像引導(dǎo)的癌癥聯(lián)合治療體系，可有效改善單一模態(tài)成像及治療所存在的缺陷。