PD-1 抑制劑在晚期食管鱗癌治療中的研究進(jìn)展

史雅瑄，劉彩霞

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

食管癌（esophage cancer，EC）是一種常見的、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的惡性腫瘤。目前，我國食管癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率位于第5 位，病死率位于第4 位，其中高達(dá)90%的食管癌病理類型為鱗狀細(xì)胞癌[1]。隨著腫瘤免疫學(xué)的研究逐步深入，免疫治療的療效和安全性已被明確，已廣泛應(yīng)用到多個(gè)癌種的治療中。目前，免疫治療對晚期EC 的療效及安全性成為了研究熱點(diǎn)，而程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑是免疫治療的重要部分。本文對幾種重要PD-1 抑制劑治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1抑制劑在晚期ESCC的一線治療

1.1 NCT03222440研究[2]

2017 年，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療一線治療局部晚期ESCC的1b期臨床研究。研究予納入的20 例患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療治療。治療后2 例（11.1%，2/18）達(dá)到完全緩解（complete remission，CR），13 例（72.2%，13/18）達(dá)到部分緩解（partial remission，PR），3 例（16.7%，3/18）達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。研究結(jié)果提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療治療局部晚期ESCC 表現(xiàn)出有希望的治療效果，并且毒性可耐受。

1.2 NCT03469557研究[3]

2017年，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心開展了一項(xiàng)2期臨床研究，研究納入了15例ESCC患者并予替雷利珠單抗聯(lián)合5-FU+順鉑治療。經(jīng)過治療和隨訪，ESCC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為46.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為80%，緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）為12.8個(gè)月，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為10.4 個(gè)月，7 位患者達(dá)到PR、5 位患者達(dá)到SD。共14 例患者出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（treatment emergent adverse events，TRAE）。本研究表明，替雷利珠單抗聯(lián)合化療在晚期ESCC的一線治療中具有可控的安全性和抗腫瘤活性。

1.3 KEYNOTE-590（NCT03189719）研究[4,5]

2021 年，ESMO 發(fā)布的一項(xiàng)多中心的3 期臨床研究將納入的749 例晚期EC 患者隨機(jī)分入實(shí)驗(yàn)組（帕博利珠單抗+5-FU+順鉑，373例，占49.8%）和對照組（安慰劑+5-FU+順鉑，376例，占50.2%）。經(jīng)過治療和隨訪，實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)優(yōu)于對照組[總生存期（overall survival,OS）：12.4 個(gè)月VS 9.8 個(gè)月；PFS：6.3個(gè)月VS 5.8 個(gè)月]，其中，實(shí)驗(yàn)組的PD-L1 陽性較對照組也有療效提升（OS:13.5 個(gè)月VS 9.4 個(gè)月；PFS：7.5個(gè)月VS 5.5個(gè)月），ESCC亞組也有獲益（OS:12.6個(gè)月VS 9.8個(gè)月；PFS：6.3個(gè)月VS 5.8個(gè)月）。在安全性方面，實(shí)驗(yàn)組共266 例（71.3%，266/373）患者發(fā)生3級及以上TRAE，而安慰劑加化療組只有250 例（66.5%，250/376）發(fā)生。所以，與單純化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對晚期EC 患者療效更優(yōu)，并且安全可控；尤其是對PD-L1陽性和ESCC 患者，獲益更為明顯。

1.4 NCT03603756研究[6]

為了探討免疫聯(lián)合抗血管生成+化療對晚期ESCC 的療效和安全性，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京腫瘤醫(yī)院展開了一項(xiàng)2期臨床研究，納入了晚期ESCC患者30例，予其卡瑞利珠單抗、脂質(zhì)體紫杉醇+奈達(dá)鉑聯(lián)合阿帕替尼一線治療并以卡瑞利珠單抗+阿帕替尼維持治療，得到ORR 為80.0%，DOR 為9.77 個(gè)月，DCR達(dá)到96.7%，PFS為6.85個(gè)月，OS為19.43個(gè)月，最常見的3級以上TRAE 是白細(xì)胞減少癥（83.3%）、中性粒細(xì)胞減少癥（60.0%）。研究提示免疫治療聯(lián)合化療、靶向在晚期ESCC 患者一線治療中顯示出抗腫瘤活性的可行和可控的安全性。

1.5 ESCORT-1st（NCT03691090）研究[7]

中山大學(xué)癌癥中心在2018 年開展了一項(xiàng)明確免疫聯(lián)合化療療效的多中心3期臨床研究。研究將入組的596例晚期ESCC患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑治療，298 例）和安慰劑組（安慰劑+紫杉醇+順鉑治療，297例，1例因符合排除標(biāo)準(zhǔn)未接受治療），經(jīng)過10.8 個(gè)月的隨訪，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療顯著提高了OS 和PFS（15.3 個(gè)月vs12.0 個(gè)月；6.9 個(gè)月vs5.6 個(gè)月）?？ㄈ鹄閱慰够熃M的189 例患者（63.4%，189/298）和安慰劑化療組的201 例患者（67.7%，201/297）發(fā)生3 級及以上TRAE?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療已經(jīng)成為我國晚期ESCC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

1.6 ORIENT-15（NCT03748134）研究[8]

ORIENT-15 是首個(gè)由中國研究者領(lǐng)導(dǎo)的、針對全球ESCC 的免疫治療聯(lián)合化療的3 期研究。研究納入了659例患者，其中有327例患者接受信迪利單抗聯(lián)合化療（順鉑+紫杉醇或順鉑+5-FU），332 例患者接受單純化療方案（安慰劑聯(lián)合順鉑+紫杉醇或順鉑+5-FU）。截至2021 年4 月9 日的中期結(jié)果顯示，對于所有人群，信迪利單抗聯(lián)合化療的OS、PFS優(yōu)于單純化療（16.7 個(gè)月VS 12.5 個(gè)月；7.2 個(gè)月VS 5.7 個(gè)月），PD-L1 陽性的患者療效改善更明顯（17.2 個(gè)月VS 13.6 個(gè)月；8.3 個(gè)月VS 6.4 個(gè)月）。但在信迪利單抗化療組的3 級及以上TREA 發(fā)生率高于單純化療組，分別為59.9%（196/327）和54.5%（181/332）。

1.7 JUPITER-06（NCT03829969）研究[9～11]

2022 年，中山大學(xué)腫瘤中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一項(xiàng)多中心3 期臨床研究。研究將納入的514例局晚期ESCC 患者隨機(jī)分配到特瑞普利單抗化療（TP方案）組（257例）和單純化療（安慰劑+TP方案）組（257例）。經(jīng)過治療和7.1個(gè)月的隨訪，安慰劑組的PFS 從5.5 個(gè)月改善到特瑞普利單抗組的5.7 個(gè)月，1 年P(guān)FS 率從6.1%提高到27.8%，OS 從11 個(gè)月增加到17 個(gè)月，1 年OS 率從43.7%改善到66.0%。安全性方面，3級及以上TRAE在特瑞普利單抗組的188 例（73.2%，188/257）患者和安慰劑組180 例（70.0%，180/257）患者中發(fā)生，致命性TRAE 分別在兩組的1 例（0.4%，1/257）和3 例（1.2%，3/257）患者中發(fā)生。另外，亞組分析提示，PFS 和OS 的提高和PD-L1表達(dá)無關(guān)。

1.8 正在進(jìn)行的研究[12]

一項(xiàng)為評估免疫治療聯(lián)合根治性放化療的3期臨床研究KEYNOTE-975（NCT04210115）于2020 年展開。予實(shí)驗(yàn)組帕博利珠單抗+FP/FOLFOX+放射治療，予對照組安慰劑+FP/FOLFOX+放射治療。這項(xiàng)研究將評估帕博利珠單抗聯(lián)合根治性放化療作為局部晚期僅有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EC（包括ESCC、食管腺癌、胃食管連接部癌）的一線治療的療效和安全性，我們共同期待研究結(jié)果的發(fā)布。

2 PD-1抑制劑在晚期ESCC的二線治療

2.1 Attracition-3（ONO-4538；NCT02569242）研究[13]

2015 年，一項(xiàng)PD-1 抑制劑二線治療晚期ESCC的多中心3 期臨床研究將419 例患者隨機(jī)分配給納武利尤單抗治療組（210 例）和單藥化療組（209 例，使用紫杉醇或多西他賽），經(jīng)過治療和隨訪，納武利尤單抗組較化療組的OS 顯著提高（10.9 個(gè)月VS 8.4個(gè)月），6 個(gè)月和12 個(gè)月的PFS 率也有改善（24%VS 17%；12%VS 7%）；療效方面，DOR 也有延長（6.9 個(gè)月VS 3.9 個(gè)月）。在安全性方面，納武利尤單抗組發(fā)生3 級及以上TRAE 有38 例（18%），明顯少于化療組（131 例，63%），其中最常見為貧血（4 例，2%）；共有5 例發(fā)生治療相關(guān)性死亡，納武利尤單抗組的為間質(zhì)性肺病和肺炎各1例。此外，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，無論患者的腫瘤PD-L1 表達(dá)水平如何，納武利尤單抗都能帶來生存獲益，但PD-L1陽性獲益更明顯。

2.2 KEYNOTE-181（NCT02564263）研究[14]

2015 年，分析帕博利珠單抗用于晚期EC 和胃食管結(jié)合部腺癌的療效及安全性的一項(xiàng)3期臨床研究取得成果。研究共納入了628 例患者，隨機(jī)分配給帕博利珠單抗組（314 例）和單藥化療組（314 例，用紫杉醇、多西紫杉醇或伊立替康）。其中，共222例（35.4%，222/628）患者，PD-L1 陽性[帕博利珠單抗組107例（34.1%，107/314），化療組115例（36.6%，115/314）]。經(jīng)過治療后，所有患者中，帕博利珠單抗組較單藥化療組獲得了OS 的延長（7.1 個(gè)月VS 6.9個(gè)月）。而PD-L1陽性的患者獲益更加顯著，OS明顯延長（9.3 個(gè)月VS 6.7 個(gè)月），12 個(gè)月OS 率也對比明顯（43%VS 20%），12 個(gè)月的PFS 率也有改善（20.8%VS 6.7%）。另外，在401 例ESCC 中，我們在帕博利珠單抗較單藥化療的對比中也能看到中位OS、ORR 的獲益（8.2 個(gè)月VS 7.1 個(gè)月；16.7%VS 7.4%）。但對于所有患者，PD-L1陽性，ESCC患者的中位PFS 未見明顯改善（2.1 個(gè)月VS 3.4 個(gè)月；2.6 個(gè)月VS 3.0 個(gè)月；2.2 個(gè)月VS 3.1 個(gè)月）。治療中，18.2% 的帕博利珠單抗組患者發(fā)生3 級及以上TRAE，而化療組的為40.9%。另外可以看出，在PD-L1 陰性患者中，與化療相比，帕博利珠單抗未見明顯療效。經(jīng)過分析可以得出：對于ESCC 患者，帕博利珠單抗較化療能帶來更好的獲益；同時(shí)，帕博利珠單抗為晚期食管癌PD-L1 陽性的患者延長了OS，12 個(gè)月生存率增加了2 倍以上，TRAE 較少，有生存獲益。所以，PD-L1 陽性的ESCC 患者的生存效益最高。這些數(shù)據(jù)與KEYNOTE-180的數(shù)據(jù)一致，佐證了帕博利珠單抗在PD-L1 陽性的患者中的應(yīng)用。

后來，KEYNOTE-181中國延伸研究（NCT03933449）發(fā)布。該研究入組了123 例晚期EC 患者[PD-L1 陽性54 例，占43.9%（54/123）；ESCC 患者119 例，占96.7%（119/123）]，經(jīng)過帕博利珠單抗單藥治療對比單藥化療（紫杉醇、多西他賽、伊利替康）的療效，可以發(fā)現(xiàn)相較化療組，帕博利珠單抗治療的OS、PD-L1陽性O(shè)S、ESCC患者的OS均有明顯改善（8.4個(gè)月VS 5.6個(gè)月；12.0個(gè)月VS 5.3個(gè)月；8.4個(gè)月VS 5.6個(gè)月），并且PD-L1陽性患者、ESCC 患者的ORR 對比也很顯著（16.1%VS 3.3%；24.0%VS 6.9%；16.7%VS 3.4%）。這項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了帕博利珠單抗對PD-L1 陽性的ESCC患者的價(jià)值。

2.3 ESCORT（NCT03099382）研究[15]

2020 年發(fā)布的多中心3 期臨床研究將納入的457 例ESCC 患者隨機(jī)分配到卡瑞利珠單抗組（228例）和單藥化療組（220例，用多西他賽或伊利替康；其中8 名未接受治療、1 名未按計(jì)劃接受治療），經(jīng)過治療和卡瑞利珠單抗組8.3 個(gè)月及化療組6.2 個(gè)月的隨訪，卡瑞利珠單抗組的OS 和化療組對比顯著（8.3個(gè)月VS 6.2個(gè)月）。治療中，3級及以上TRAE的發(fā)生率卡瑞利珠單抗組（19.3%，44/228）明顯低于化療組（39.5%，87/220）。通過亞組分析，可以得到無論P(yáng)D-L1 陽性與否，卡瑞利珠單抗都給患者帶來獲益，但PD-L1陽性的患者獲益更明顯。

2.4 ORIENT-2（NCT03116152）研究[16,17]

2017 年，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心開展了信迪利單抗用于二線治療晚期ESCC 的2 期臨床研究。研究入組了181 例患者，其中信迪利單抗組94例、化療組87 例（15 例紫杉醇組和72 例伊立替康組）。經(jīng)過治療和隨訪，信迪利單抗組的OS 為7.2個(gè)月，化療組的OS為6.2個(gè)月，信迪利單抗組的PFS小于化療組（1.6個(gè)月VS 2.9個(gè)月），但12個(gè)月PFS率信迪利單抗組則優(yōu)于化療組（10.4%VS 1.7%）；另外，信迪利單抗組的ORR 是化療組的兩倍（12.6%VS 6.3%），DOR 較化療組也有顯著提升（8.3 個(gè)月VS 6.2 個(gè)月）。安全性方面，信迪利單抗組的3 級及以上TRAE發(fā)生率遠(yuǎn)低于化療組（20.2%VS 39.1%）。此外，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）＜3 和高T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）克隆與低分子腫瘤負(fù)荷指數(shù)（molecular tumor-burden index，mTBI）的組合可能是預(yù)測接受信迪利單抗治療的ESCC 患者OS和PFS 改善的有效生物標(biāo)志物。

2.5 CAP02（NCT03736863）研究[18]

2022 年，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院報(bào)道了一項(xiàng)免疫聯(lián)合靶向治療ESCC 的2 期臨床研究。研究納入了晚期ESCC 患者52 例，予患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼后隨訪7.5 個(gè)月，觀察到ORR 為34.6%，其中有4 例（7.7%，4/52）患者達(dá)到CR，14 例（26.9%，14/52）患者PR，23 例（44.2%，23/52）患者SD，PFS 為6.8個(gè)月，OS為15.8個(gè)月。23 例（44.2%，23/52）患者出現(xiàn)3 級以上TRAE，最常見的為肝功能異常。引人注意的是，與卡瑞利珠單抗單藥治療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增殖的發(fā)生率降低，這可能是因?yàn)樽鳛檠軆?nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的選擇性抑制劑阿帕替尼抑制了VEGFA-VEGFR2通路，從而減少了反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增殖的發(fā)生。經(jīng)亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性和陰性的患者DCR、PFS、OS 都相近（44%VS 46%；8.8 個(gè)月VS 8.4 個(gè)月；16.2 個(gè)月VS 15.8 個(gè)月）。這表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合的抗腫瘤療效和PD-L1表達(dá)可能無關(guān)。

2.6 BGB 317-302（NCT03430843）

另外，比較替雷利珠單抗和化療二線治療晚期ESCC 患者的療效和安全性的多中心3 期研究BGB 317-302 正在如火如荼地進(jìn)行中，我們期待更多的結(jié)果發(fā)布。

3 PD-1抑制劑在晚期ESCC的多線治療

3.1 Attracition- 1 （ONO- 4538-07/JapicCTINo.142422）研究[19～21]

2014 年，Toshihiro 教授開展了評估免疫治療晚期EC 的多中心2 期臨床研究。該研究予納入的64例患者納武利尤單抗單藥治療后，觀察到ORR 率、中位OS、中位PFS 和生存率分別為17.2%、10.78 個(gè)月、1.51 個(gè)月和17.2%。安全性方面，19 例患者（29.7%，19/64）報(bào)告了3 級、4 級TRAE，其中常見的是腹瀉（21.5%）、食欲下降（18.5%）、肺部感染（13.8%）和咳嗽（12.3%）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性較PD-L1 陰性有更好的PFS 和OS（分別為2.04個(gè)月VS 1.41個(gè)月，11.33個(gè)月VS 6.24個(gè)月），而且有更高的CR和PR比例。另外，CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor- infiltrating lymphocytes, TILs）＞50% 較CD8+TILs≤50%的有更好的OS、ORR。這項(xiàng)研究提示了腫瘤的PD-L1 表達(dá)和TILs 可作為預(yù)測納武利優(yōu)單抗療效的生物標(biāo)志物。

3.2 KEYNOTE-28（NCT02054806）研究[22]

2014 年，評估帕博利珠單抗治療聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）≥1的晚期實(shí)體腫瘤療效的1b 期大型臨床研究在多個(gè)研究中心展開。研究入組了90 例晚期EC 患者，最終23 例PD-L1 陽性的晚期EC 患者納入了研究，其中ESCC 有18 例（78%，18/23）。經(jīng)過帕博利珠單抗治療，PD-L1 陽性EC 患者的PFS 為1.8 個(gè)月，OS 為7 個(gè)月，7 例達(dá)到PR（ESCC 占40%，EAC 占28%），2 例達(dá)到SD，ORR為30%；DOR 為15 個(gè)月。其中ESCC 的ORR 為28%（18 例中有5 例）。研究中，4 例患者發(fā)生3 級TRAE（17%），未發(fā)生4 級TRAE 或死亡。這項(xiàng)研究提示，帕博利珠單抗對PD-L1 陽性的EC（尤其是ESCC）具有一定的抗腫瘤作用和可控的毒性，且毒副反應(yīng)可耐受。同時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)，只有一部分PD-L1 陽性EC 患者獲益。這表明可能需要更多的指標(biāo)預(yù)測帕博利珠單抗對EC的療效。

3.3 NCT02742935研究

2018 年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京腫瘤醫(yī)院的黃鏡教授報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于不同劑量卡瑞利珠單抗對晚期實(shí)體腫瘤的療效、安全性和藥效學(xué)的1 期研究[23]。該研究招募了30 例晚期ESCC 患者，予卡瑞利珠單抗治療后得到ORR 為33.3%，DCR 為56.7%，中位PFS 為3.6 個(gè)月，6 個(gè)月PFS 率為31.5%。共3起（10.0%，3/30）與3 級TRAE事件：2 起（6.7%，2/30）肺炎和1 起（3.3%，1/30）心肌肌鈣蛋白I 升高。研究結(jié)果提示國產(chǎn)PD-1 單抗卡瑞利珠單抗對我國晚期食管鱗癌患者有良好的療效和安全性。通過亞組分析，考慮PD-L1 陽性（PD-L1 染色≥5%）、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation load ，TMB）、潛在突變相關(guān)新抗原（potential mutation-associated neoantigen，MANA）計(jì)數(shù)可能可以預(yù)示卡瑞利珠單抗的臨床獲益。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院莫紅楠教授在2018年也發(fā)布了一項(xiàng)類似的研究[24]。研究納入了36 例晚期實(shí)體瘤患者（包括14 例ESCC），予卡瑞利珠單抗治療并經(jīng)過3.2 個(gè)月的治療和10.1 個(gè)月的隨訪，中位PFS 和中位OS 分別為1.8 個(gè)月和9.8 個(gè)月，其中ESCC 的ORR和DCR分別為21.4%和42.9%。研究中有4 例（11.1%，4/36）患者經(jīng)歷了3 級及以上TRAE。

3.4 KEYNOTE-180（NCT02559687）研究[25]

一項(xiàng)研究帕博利珠單抗治療晚期EC 和胃食管交接部腺癌的單臂2 期研究在2019 年發(fā)布。其納入的121 例患者中，有63 例（52.1%，63/121）ESCC，有58 例（47.9%，58/121）PD-L1 陽性。經(jīng)過治療及13.3 個(gè)月的隨訪，所有患者的OS 為5.8 個(gè)月，6 個(gè)月OS 率為49%，12 個(gè)月OS 率為28%，ORR 為9.9%，PFS 為2 個(gè)月。其中，ESCC 患者的ORR 為14.3%，高于腺癌患者的5.2%；PD-L1 陽性腫瘤患者的ORR為13.8%，高于PD-L1 陰性患者的6.3%。15 例患者（12.4%，15/121）發(fā)生了3級及以上TRAE。另外，研究顯示，無論P(yáng)D-L1 陽性與否，患者都可以從帕博利珠單抗中得到獲益。

4 小結(jié)和展望

EC 是嚴(yán)重威脅我國人民群眾健康的疾病,目前治療方式主要包括手術(shù)、放療、化療等，但傳統(tǒng)治療對食管癌療效仍不理想。而免疫治療在EC 治療領(lǐng)域擁有無限潛力。目前，國內(nèi)外相關(guān)研究和應(yīng)用在積極展開，得到的數(shù)據(jù)可以證實(shí)其優(yōu)秀的療效和可接受的不良反應(yīng)，為越來越多的患者帶來獲益。但是，免疫治療耐藥的避免、更靈敏的療效預(yù)測指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和選擇、優(yōu)勢人群的選擇、免疫治療和其他治療聯(lián)合的方式和時(shí)機(jī)的選擇、如何避免及處理免疫相關(guān)不良事件等問題仍需我們進(jìn)一步解決。因此，我們迫切期待更多的研究結(jié)果，為患者帶來更多希望。