六郁同治法組方治療代謝綜合征臨床觀察 *

莫小書 周月紅 廖尚上 榮三群 姜 艷 段春艷 常九州

（瀏陽市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 瀏陽 410300）

代謝綜合征（Metabolism syndrome，MS）是一種以中心性肥胖、高血壓、高血糖、脂代謝異常等聚集發(fā)病的代謝紊亂性疾病［1］，以胰島素抵抗（IR）為共同病理生理基礎(chǔ)，是最終導(dǎo)致各種心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展的臨床證候群。流行病學(xué)調(diào)查［2］顯示，我國MS 患病率為14%～17%，大約有超過2 億的患者，而且隨著生活方式的改變和運(yùn)動減少，MS發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢，它將成為一種普遍的慢性病及公共衛(wèi)生問題。胰島素抵抗、炎癥因子、游離脂肪酸等在MS 發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用［3］。目前，針對MS 以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ)治療，再針對MS 的組分進(jìn)行單一藥物治療，缺乏有效的綜合治療及對因治療。筆者根據(jù)中醫(yī)理論對MS 進(jìn)行病因病機(jī)分析，采用“六郁同治法”組方六郁代綜膠囊，在臨床應(yīng)用中取得了良好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料觀察病例均來源于2019年3月—2021年6 月在瀏陽市中醫(yī)醫(yī)院健康體檢和內(nèi)分泌科門診確診的MS 患者148 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組各74 例。治療組中男性38 例，女性36 例；年齡32～62歲，平均為（45.44±4.28）歲。對照組中男性37 例，女性37 例；年齡33～64 歲，平均為（44.65±4.89）歲。2組患者性別、年齡一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)本病中醫(yī)古籍未有記載，現(xiàn)代中醫(yī)也無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，但可根據(jù)MS 的臨床表現(xiàn)，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［5］相關(guān)論述，擬定六郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：形體肥胖、胸膈痞悶、脘腹脹滿、少食納呆、情志抑郁、煩躁易怒。次癥：倦怠喜臥、便溏不爽、面色晦暗、口干口苦。舌脈：舌暗紅或淡紅、苔黃膩或白膩，脈弦滑或澀。具備主癥2 項（舌苔必備）；或主癥1 項，加次癥2 項（舌苔必備）即可診斷為六郁證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合西醫(yī)MS［1］與中醫(yī)六郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）新診斷的MS患者，入組前經(jīng)過2周常規(guī)健康教育、飲食控制、運(yùn)動治療的導(dǎo)入期，導(dǎo)入期后仍符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）選擇空腹血糖為6.1～7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖為7.8～11.1 mmol/L，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為24～35 kg/m2，血壓≤160/100 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），三酰甘油＜5.65 mmol/L；（4）入組前未使用降糖降脂藥物干預(yù)，或服藥但停藥3 周以上者；（5）年齡≥18 且≤70 歲者，性別不限；（6）3 個月內(nèi)未參加過其他藥物試驗(yàn)者。

1.4 治療方法2組均給予MS常規(guī)療法：納入試驗(yàn)的所有患者均由固定的?？谱o(hù)士進(jìn)行健康知識教育，制定個體化飲食、運(yùn)動治療方案，定期督促并確保患者在試驗(yàn)期間能堅持執(zhí)行。

治療組在MS 常規(guī)療法的基礎(chǔ)上，餐后溫開水送服六郁代綜膠囊（由瀏陽市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制備，批號：202008162。藥物組成：香附、郁金、枳實(shí)、丹參、三七、赤芍、山楂、紅曲、大黃、黃連、茵陳蒿、蒼術(shù)、澤瀉、荷葉、僵蠶、法半夏、懷山藥、天花粉。膠囊劑型，每粒重約0.5 g），6 粒/次，日3 次。2 組療程均為12周。

1.5 觀察指標(biāo)以下指標(biāo)治療前、治療12 周后各檢測1次。（1）專人測量身高、體質(zhì)量、腰圍并計算BMI，BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2；專人測量收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。（2）糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測：采用美國伯樂公司Bio-Rad 糖化血紅蛋白檢測儀。（3）血脂常規(guī)、腎功能測定：包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽 固 醇（HDL-C）、尿 酸（UA）。（4）空 腹 血 糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）測定及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）餐后2 h 血糖（2 h PBG）、2 h 同步胰島素（2 h INS）測定，計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）＝FBG×FINS/22.5，計算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）=（20×FIns）/（FBG－3.5）（%）。（5）治療前后超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、瘦素（LEP）、脂聯(lián)素（APN）。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)療效判定以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］為依據(jù)，應(yīng)用尼莫地平法。中醫(yī)證候積分統(tǒng)計方法：主癥評分以無癥狀、輕度、中度、重度分別計分0 分、2 分、4 分、6 分；次癥評分以無癥狀、輕度、中度、重度分別計分0 分、1 分、2 分、3 分?？偡e分為各項積分相加所得。痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，證候總積分較療前減少≥95%；顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，證候總積分較療前減少≥75%且＜95%；有效：臨床癥狀減輕，證候總積分較療前減少≥30%且＜75%；無效：臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或加重，證候總積分較療前減少<30%。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用（±s）表示，滿足正態(tài)分布、方差齊，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者臨床療效比較治療組和對照組的總有效率分別為86.49%（64/74）和67.57%（50/74），治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組MS患者臨床療效比較

2.2 2 組患者治療前后中醫(yī)證候積分、BMI、血壓及血糖比較治療前，2 組中醫(yī)證候積分、BMI、SBP、DBP、FBG、2 h PBG及HbA1c的基線值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組中醫(yī)證候積分、BMI、SBP、DBP、FBG、2 h PBG 及HbA1c 均較治療前降低（P＜0.05），且治療組較對照組降低更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 2組MS患者治療前后中醫(yī)證候積分、BMI、血壓及血糖比較 （± s）

表2 2組MS患者治療前后中醫(yī)證候積分、BMI、血壓及血糖比較 （± s）

注：與同組治療前比較，1）P＜0.05，與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別治療組HbA1c/%6.13±0.31 5.93±0.231）2）6.16±0.33 6.08±0.281）例數(shù)74對照組74時間治療前治療后治療前治療后中醫(yī)證候積分28.12±5.25 12.08±4.781）2）27.74±5.32 15.37±5.831）BMI/（kg/m2）27.74±1.85 26.76±1.771）2）27.67±1.79 27.26±1.741）SBP/（mm Hg）144.12±12.84 132.94±7.161）2）143.86±12.78 136.64±8.721）DBP/（mm Hg）85.94±5.24 79.85±3.251）2）85.94±5.18 83.68±4.421）FBG/（mmol/L）6.42±0.56 5.87±0.641）2）6.34±0.57 6.13±0.741）2 h PBG/（mmol/L）9.69±0.88 8.26±1.041）2）9.58±0.94 9.27±1.061）

2.3 2 組患者治療前后血脂、血尿酸指標(biāo)比較治療前，2 組TC、TG、LDL-C、HDL-C 及UA 的基線值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組TC、TG、LDL-C、HDL-C 及UA 均較治療前有明顯改善（P＜0.05），且治療組較對照組改善更明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 2組MS患者治療前后血脂、血尿酸指標(biāo)比較 （± s，mmol/L）

表3 2組MS患者治療前后血脂、血尿酸指標(biāo)比較 （± s，mmol/L）

注：與同組治療前比較，1）P＞0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別治療組UA 426.54±102.32 389.26±96.751）2）425.64±103.18 402.86±98.661）例數(shù)74對照組74時間治療前治療后治療前治療后TC 5.06±0.5 4.88±0.421）2）5.08±0.62 4.98±0.581）TG 2.36±0.38 2.26±0.341）2）2.38±0.32 2.31±0.341）LDL-C 2.85±0.35 2.63±0.461）2）2.84±0.37 2.78±0.421）HDL-C 1.27±0.18 1.38±0.221）2）1.28±0.16 1.34±0.201）

2.4 2 組患者 治療前后FINS、2 h INS、HOMA-IR及HOMA-β 比較 治療前，2 組FINS、2 h INS、HOMAIR 及HOMA-β 的基線值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組的FINS、2 h INS、HOMA-IR 均較治療前降低（P＜0.05），且治療組較對照組降低更明顯（P＜0.05）；治療后，2 組HOMA-β 較治療前有不同程度增加（P＜0.05），且治療組較對照組增加更明顯（P＜0.05）。見表4。

表4 2組MS患者治療前后FINS、2 h INS、HOMA-IR及HOMA-β比較 （± s）

表4 2組MS患者治療前后FINS、2 h INS、HOMA-IR及HOMA-β比較 （± s）

注：與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別治療組HOMA-β 107.86±36.64 117.54±43.861）2）107.66±35.92 110.14±37.191）例數(shù)74對照組74時間治療前治療后治療前治療后FINS/（mIU/L）12.42±2.46 11.44±2.061）2）12.44±2.42 12.16±2.381）2 h INS/（mIU/L）72.54±20.39 64.14±17.821）2）72.64±20.46 70.94±19.851）HOMA-IR 3.26±0.66 2.88±0.561）2）3.24±0.68 3.15±0.641）

2.5 2 組患者治療前后hs-CRP、IL-6、TNF-α、LEP及APN指標(biāo)比較治療前，2 組hs-CRP、IL-6、TNF-α、LEP 及APN 的基線值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組的hs-CRP、IL-6、TNF-α、LEP 均較治療前降低（P＜0.05），且治療組較對照組降低更明顯（P＜0.05）；治療后，2 組APN 較治療前增加（P＜0.05），且治療組較對照組增加更明顯（P＜0.05）。見表5。

表5 2組MS患者治療前后hs-CRP、IL-6、TNF-α、LEP及APN指標(biāo)比較比較 （± s）

表5 2組MS患者治療前后hs-CRP、IL-6、TNF-α、LEP及APN指標(biāo)比較比較 （± s）

注：與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別治療組APN/（μg/L）5.04±2.64 6.72±2.741）2）5.04±2.66 5.84±2.741）例數(shù)74對照組74時間治療前治療后治療前治療后hs-CRP/（mg/L）3.56±1.24 1.98±0.961）2）3.58±1.28 2.12±1.021）IL-6/（ng/L）4.06±1.44 3.36±1.341）2）4.06±1.45 3.68±1.361）TNF-α/（ng/L）14.74±2.48 13.86±1.951）2）14.75±2.46 14.24±2.241）LEP/（μg/L）13.16±3.25 10.74±3.261）2）13.26±3.42 11.06±3.341）

3 討論

中醫(yī)雖然沒有MS 的記載，但根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、體征及致病因素等，可將MS 歸納為“肥滿”“消渴”“眩暈”“肥胖”“濕阻”等范疇。目前中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，該病病因與飲食不節(jié)、情志失調(diào)相關(guān)［6］，還包括勞逸失調(diào)、稟賦不足及年老體弱。筆者崇尚丹溪“六郁學(xué)說”，《丹溪心法·六郁》曰：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人生諸病，多生于郁”。在臨床實(shí)踐中觀察到MS 患者多有飲食不節(jié)、情志失調(diào)、久坐少動等不良生活方式。飲食不節(jié)，損傷脾胃，食滯內(nèi)停，濕濁內(nèi)生，蘊(yùn)釀成痰，痰濕聚集，日久郁而化熱；情志失調(diào)，郁怒傷肝、肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀；思慮傷脾，脾氣呆滯，運(yùn)化失職，化濕生痰，日久郁而化熱，均可導(dǎo)致六郁；久坐少動，氣血失暢，脾胃呆滯，運(yùn)化失司，水谷精微失于輸布，化為膏脂痰濁，聚于肌膚、臟腑、經(jīng)絡(luò)而致肥胖。六郁包括食郁、氣郁、血郁、熱郁、痰郁、濕郁6 種病理狀態(tài)，飲食不節(jié)以食郁為先導(dǎo)，情志失調(diào)以氣郁為首因，MS 的核心病機(jī)為“六郁致病”，病位在肝脾，六郁中可數(shù)郁并見，相互夾雜，協(xié)同發(fā)病；也可一郁為先，相互衍變，孳生發(fā)病。因此制定了“六郁同治”方法，化繁為簡，擬定出六郁代綜膠囊，全方由香附、郁金、枳實(shí)、丹參、三七、赤芍、山楂、紅曲、大黃、黃連、茵陳蒿、蒼術(shù)、澤瀉、荷葉、僵蠶、法半夏、懷山藥、天花粉18 味中藥組成。本方以香附、郁金、枳實(shí)行氣解郁治療氣郁，丹參、三七、赤芍活血化瘀治療血郁，山楂、紅曲消食化滯治療食郁，大黃、黃連、茵陳蒿苦寒清熱治療熱郁，蒼術(shù)、澤瀉、荷葉燥脾利濕、升清降濁治療濕郁，僵蠶、法半夏散結(jié)化痰治療痰郁，懷山藥、天花粉健脾養(yǎng)陰，防止傷脾耗津。諸藥合用，六郁同治，共奏行氣活血、消食化痰、清熱祛濕之功，使氣血調(diào)和，津液流行，而無郁滯之證。

本研究中，采用MS常規(guī)療法的對照組的BMI、SBP、DBP、FBG、2 h PBG 及HbA1c 較治療前下降，但治療組治療后的BMI、SBP、DBP、FBG、2 h PBG及HbA1c的水平較對照組下降更明顯（P＜0.05），表明加服六郁代綜膠囊在減重、降低血壓及血糖方面較常規(guī)療法效果更好；治療組治療后的TC、TG、LDL-C、HDL-C 和UA 的改善情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）。相關(guān)研究［7］表明，減輕體質(zhì)量能夠明顯改善MS，包括血脂、血壓及血糖等指標(biāo)都發(fā)生改善。以上研究結(jié)果表明六郁代綜膠囊在降低體質(zhì)量的同時，改善了糖脂代謝，降低了血壓、血尿酸，對MS的治療具備多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的綜合作用。

MS 的共同病理基礎(chǔ)為胰島素抵抗和高胰島素血癥［8］。當(dāng)機(jī)體發(fā)生IR時，胰島素作用的靶組織對胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，表現(xiàn)為靶組織對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用效率下降，并促進(jìn)機(jī)體代償性過度分泌胰島素。同時IR與高血糖、高血壓、肥胖等相互影響、相互促進(jìn)，共同導(dǎo)致糖尿病、高血壓病、肥胖等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展［9］。MS 是一種慢性亞臨床炎癥疾病，其發(fā)生與諸多炎性因子密切相關(guān)［10］。炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)為TNF-α、IL-6 等炎癥因子持續(xù)處于輕度升高水平，TNF-α、IL-6 升高存在于胰島素抵抗、內(nèi)皮功能紊亂等多個MS組分中，可以通過多種途徑減少胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)以及誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，引起胰島素抵抗，最終導(dǎo)致MS［11，12］；另外，肥胖患者由于脂肪堆積，導(dǎo)致瘦素大量異常分泌，形成瘦素抵抗，導(dǎo)致其抑制胰島素分泌能力，形成胰島素抵抗和MS［13］；有研究［14，15］報道，肥胖、慢病及MS的患者血清脂聯(lián)素水平均降低，而減重會顯著提高血清的脂聯(lián)素水平。因此通過對上述炎癥因子的檢測和分析能較客觀地評價MS的治療效果及可能的作用機(jī)制。本研究治療后治療組的FINS、2 h INS、HOMA-IR 均較對照組降低（P＜0.05），治療組HOMA-β 較對照組有增加（P＜0.05），表明六郁代綜膠囊能改善MS患者的胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能；另外，本研究顯示治療后治療組hs-CRP、IL-6、TNF-α、LEP 均較對照組降低（P＜0.05），APN 較對照組增高（P＜0.05），表明六郁代綜膠囊能減輕MS 的慢性炎癥反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)脂肪因子改善胰島素抵抗。

綜上所述，六郁代綜膠囊能夠減輕MS 患者的體質(zhì)量、降低血壓及血尿酸、糾正患者的糖脂代謝紊亂、改善患者的胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α、LEP 及APN 等因子水平及減輕慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)，具有非常重要的臨床應(yīng)用和推廣價值。