健脾清胃湯在胃癌癌前病變阻斷中的應(yīng)用 *

馬善美 陳雅文 彭 清 王禮彬 張 筠 鄭 衛(wèi) 林 潔 倪德龍 鄭建國(guó)

（福州市第七醫(yī)院消化內(nèi)科，福建 福州 350001）

胃癌是全球發(fā)病率和致死率均較高的一種惡性腫瘤，2015 年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果［1］顯示，我國(guó)胃癌的發(fā)生率在各類惡性腫瘤中居第2 位，病死率亦居第2 位，而福建為胃癌高發(fā)地區(qū)［2］。1988 年Correa［3］提出“正常胃黏膜-慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌（腸型）”的胃癌發(fā)生模式已得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。在內(nèi)鏡的不斷發(fā)展與普及下，以及相關(guān)血清學(xué)研究不斷深入的基礎(chǔ)上，目前胃癌癌前病變檢出率較以往大大提高，但胃癌發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，且胃癌中晚期治療后的5 年存活率較低，因此早診斷、早治療能明顯提高胃癌存活率。胃癌癌前病變與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切，因此對(duì)胃癌癌前病變進(jìn)行有效阻斷是關(guān)鍵。中醫(yī)中藥通過(guò)抗腫瘤細(xì)胞、改善胃黏膜微循環(huán)、保護(hù)胃黏膜、清除氧自由基、促胃動(dòng)力等機(jī)制，能有效阻斷或延緩胃癌癌前病變的進(jìn)展，本研究應(yīng)用自擬健脾清胃湯對(duì)脾胃濕熱型胃癌癌前病變患者進(jìn)行臨床阻斷干預(yù)，取得較為滿意的療效，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年3 月—2021 年6 月在福州市第七醫(yī)院消化內(nèi)科門診和病房收集的150 例胃鏡及病理提示為胃黏膜異型增生或腸上皮化生患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將納入對(duì)象分為對(duì)照組和觀察組，每組75 例。觀察組男43 例，女32 例；平均年齡（56.7±8.2）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（22.8±2.1）kg/m2；胃黏膜病理分型：異型增生34 例，腸上皮化生41 例。對(duì)照組男41 例，女34 例；平均年齡（57.2±8.0）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（22.6±2.4）kg/m2；胃黏膜病理分型：異型增生31 例，腸上皮化生44 例。2 組的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故2組之間具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)所有患者均符合國(guó)家消化系統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海）等制定的《中國(guó)胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的處理策略專家共識(shí)（2020 年）》［4］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合中醫(yī)脾胃濕熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：胃脘灼熱脹痛，口苦口臭，脘腹痞悶，渴不欲飲，舌質(zhì)紅、邊尖深紅、苔黃厚或膩，脈滑數(shù)。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理示：胃黏膜異型增生或腸上皮化生；（2）年齡20～70歲；（3）同意參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）合并有心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病，影響臨床試驗(yàn)觀察；（3）精神疾病患者；（4）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬沃委熕幬镞^(guò)敏者；（5）未按規(guī)定用藥、無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.4 治療方法2 組患者入組后均予常規(guī)飲食指導(dǎo)與護(hù)理，有幽門螺桿菌（Hp）陽(yáng)性者，基礎(chǔ)治療均先應(yīng)用四聯(lián)療法根除Hp治療2周。

1.4.1 對(duì)照組在常規(guī)治療干預(yù)措施的基礎(chǔ)上，加予胃樂(lè)寧片（南京老山藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20013191），每次4片，每日3次，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.4.2 觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用自擬的健脾清胃湯內(nèi)服，方由白花蛇舌草15 g，虎杖15 g，丹參15 g，厚樸10 g，黃芪30 g，白術(shù)15 g，蒲公英15 g，茯苓15 g，甘草5 g 等藥物組成，日1 劑，于清水中浸泡30 min，文火煎煮，水開后再煎20 min，煎汁200 mL，分2 次餐前20 min服用，連續(xù)服用3個(gè)月。服藥期間禁食辛辣。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效（1）中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］對(duì)本研究的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～＜95%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～＜70%；無(wú)效：癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。（2）胃鏡療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性胃炎的中西醫(yī)結(jié)合診治方案（草案）》［6］：痊愈：胃鏡復(fù)查活動(dòng)性炎癥消失，慢性炎癥好轉(zhuǎn)達(dá)輕度；顯效：黏膜急性炎癥基本消失，慢性炎癥好轉(zhuǎn)；有效：黏膜病變范圍縮小1/2 以上，炎癥有所減輕；無(wú)效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)而未惡化者。（3）病理療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性胃炎的中西醫(yī)結(jié)合診治方案（草案）》［6］：痊愈：腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生復(fù)?；蛳В伙@效：腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生恢復(fù)或減輕達(dá)2 個(gè)級(jí)度及以上；有效：急、慢性炎癥減輕1 個(gè)級(jí)度以上，腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生減輕；無(wú)效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)而未惡化者。

總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 其他指標(biāo)（1）Hp（碳13 呼吸試驗(yàn)）檢測(cè)DPM值。（2）胃泌素-17。（3）胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ。

以上觀察內(nèi)容均在治療前、治療后6 個(gè)月各查1 次，血清學(xué)指標(biāo)于清晨7點(diǎn)空腹留取樣本。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，2 組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)比較運(yùn)用成對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)、x2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者中醫(yī)證候療效比較對(duì)照組、觀察組總有效率分別為74.7%（56/75）和93.3%（70/75），2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組脾胃濕熱型胃癌癌前病變患者中醫(yī)證候療效比較

2.2 2 組患者胃鏡療效比較對(duì)照組、觀察組總有效率分別為72.0%（54/75）和92.0%（69/75），2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組脾胃濕熱型胃癌癌前病變患者胃鏡療效比較

2.3 2 組患者病理療效比較對(duì)照組、觀察組總有效率分別為66.7%（50/75）和85.3%（64/75），2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組脾胃濕熱型胃癌癌前病變患者病理療效比較

2.4 2 組患者治療前后Hp及生化指標(biāo)比較治療前，2組的Hp、胃泌素-17和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組胃泌素-17 和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ的指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療后2 組Hp 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2組脾胃濕熱型胃癌癌前病變患者治療前后Hp及生化指標(biāo)比較 （± s）

表4 2組脾胃濕熱型胃癌癌前病變患者治療前后Hp及生化指標(biāo)比較 （± s）

注：與對(duì)照組比較，1）P＞0.05，2）P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)75 75 Hp/dpm治療前23.80±2.501）24.40±2.10治療后4.60±1.101）4.80±1.20胃泌素-17/（pmol/L）治療前1.85±0.161）1.89±0.13治療后5.58±0.282）2.39±0.32胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ治療前8.11±0.261）8.03±0.28治療后12.20±1.322）9.41±0.53

3 討論

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是一組多因素參與的漸進(jìn)性上皮細(xì)胞惡性病變，多由慢性萎縮性胃炎逐步發(fā)展而成，但胃癌發(fā)生的確切機(jī)制至今仍未闡明，對(duì)胃癌的一級(jí)預(yù)防顯得無(wú)從下手，故二級(jí)預(yù)防及治療對(duì)胃癌癌前病變的防治就顯得尤為重要，如果能對(duì)胃癌癌前病變?nèi)巳哼M(jìn)行有效的早期干預(yù)治療，有望大幅提高早期胃癌的阻斷率，降低胃癌發(fā)生率，改變目前早期胃癌僅占10%不到的局勢(shì)。中醫(yī)中藥通過(guò)抗腫瘤細(xì)胞、改善胃黏膜微循環(huán)、保護(hù)胃黏膜、清除氧自由基、促胃動(dòng)力等有效阻斷或延緩胃癌癌前病變進(jìn)展的研究近年來(lái)不斷得到證實(shí)和認(rèn)可，且中醫(yī)藥有著簡(jiǎn)便廉驗(yàn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，若能從中醫(yī)藥著手找到阻斷或延緩胃癌癌前病變的思路與方法，不但可以造福廣大患者，還可以大大減輕社會(huì)、經(jīng)濟(jì)壓力。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌癌前病變狀態(tài)多由正氣內(nèi)虛，加之飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞逸過(guò)度等引起，導(dǎo)致氣滯、痰濕、瘀血蘊(yùn)結(jié)于胃，胃失和降，可見胃癌癌前病變的病性屬于虛實(shí)夾雜，治療當(dāng)標(biāo)本兼顧、扶正與祛邪并進(jìn)。筆者所處的福建省為東南沿海、高溫多雨之區(qū)，且該地區(qū)居民素來(lái)喜食甘甜或腌制之品，故臨床中發(fā)現(xiàn)，胃癌癌前病變患者多見脾胃濕熱證，故自擬健脾清胃湯治之，本方由黃芪、白術(shù)、茯苓、厚樸、甘草、白花蛇舌草、虎杖、丹參、蒲公英等藥物組成。方中黃芪、甘草益氣健脾，和胃調(diào)中；白術(shù)、厚樸補(bǔ)脾燥濕，降逆除滿；茯苓滲濕健脾；白花蛇舌草、虎杖、丹參、蒲公英清化濕熱，抗癌散結(jié)。諸藥合用，以健脾和胃、清熱利濕、扶正抗癌，適用于胃癌癌前病變脾胃虛弱、濕熱內(nèi)蘊(yùn)者。

目前臨床仍缺乏統(tǒng)一的早期胃癌篩查方法，腫瘤標(biāo)志物及相關(guān)蛋白檢測(cè)可有效反應(yīng)細(xì)胞異常增生，細(xì)胞異常增生和幽門螺桿菌感染均可加速萎縮性胃炎的發(fā)展速度，甚至進(jìn)展為原位癌［7，8］，所以Hp 感染成為早期胃癌發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。胃蛋白酶Ⅰ/Ⅱ、胃泌素-17 等是胃黏膜組織分泌的消化酶，胃底、胃竇等胃黏膜部位病變均可導(dǎo)致其水平改變［9］，其水平波動(dòng)可反映胃底和胃體主細(xì)胞、黏液細(xì)胞的變化情況，即反映了胃黏膜的功能狀態(tài)，此外胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ也用于胃癌風(fēng)險(xiǎn)的篩查，其比值越低，說(shuō)明進(jìn)展為胃癌的風(fēng)險(xiǎn)越高，因此通過(guò)檢測(cè)胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ、胃泌素-17 以及幽門螺桿菌含量的變化，可達(dá)到監(jiān)測(cè)胃癌癌前病變的功能狀態(tài)以及早期篩查的目的。本研究顯示，治療后觀察組胃泌素-17、胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ水平均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05），提示健脾清胃湯治療后，觀察組患者的胃組織功能得以改善，幽門螺桿菌被抑制，因此分泌的輔助消化因子血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ和胃泌素-17 水平升高，而幽門螺桿菌數(shù)量則顯著減少，胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ升高、Hp 數(shù)量減少均有助于阻斷胃癌癌前病變，然而治療前后2組Hp比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明觀察組和對(duì)照組經(jīng)四聯(lián)根除Hp用藥復(fù)查后無(wú)差異性。

本研究結(jié)果還顯示治療后在中醫(yī)證候、胃鏡及病理療效方面，觀察組的總有效率與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），說(shuō)明了健脾清胃湯治療能夠有效緩解胃癌癌前病變患者脘腹痞悶或脹痛、胃脘灼熱、口苦口臭、舌紅苔黃膩、脈滑數(shù)等中醫(yī)癥狀及體征，并改變其胃鏡鏡下和病理分析結(jié)果，分析其中原因可能是健脾清胃湯中黃芪、白術(shù)、茯苓等扶正補(bǔ)益之品有助于萎縮的腺體恢復(fù)，配合厚樸降逆除滿，白花蛇舌草、蒲公英清熱解毒，虎杖、丹參活血化瘀，共同起到祛邪抗癌的功效［10，11］，在恢復(fù)脾胃升清降濁，調(diào)節(jié)胃腸正常消化吸收，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)的同時(shí)，還能中和胃酸，抑制幽門螺桿菌，緩解胃脘灼熱、脘腹痞悶等不適，從而在宏觀中醫(yī)辨證和微觀胃鏡、病理方面均得到恢復(fù)。

綜上，健脾清胃湯能夠有效緩解胃癌癌前病變患者的證候及體征，并有助于其胃鏡鏡下和病理分析結(jié)果的改善，本研究為提高脾胃濕熱型胃癌癌前病變的臨床阻斷率及早期防治提供了參考依據(jù)，但本研究亦有不足之處，如胃鏡病理變化，可能與病理夾取位置有關(guān)，需考慮局灶性腸上皮化生的可能，這些均對(duì)數(shù)據(jù)有一定影響，且本研究時(shí)間較短、納入樣本量較少，只選擇了單純的胃樂(lè)寧片治療作為對(duì)照等，今后有待進(jìn)一步探究健脾清胃湯在阻斷或延緩胃癌癌前病變方面的作用機(jī)制。