幽門螺桿菌感染合并腦梗死患者認知障礙研究進展

郭昕瑜，高歡歡，郭瑞芳

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是一種螺旋形革蘭氏陰性菌，由Warren和Marshall于1983年發(fā)現(xiàn)一種定植于人類胃中的革蘭氏陰性微需氧細菌，是危害人類健康最常見的細菌病原體之一。國內外多項研究顯示，全球自然人群Hp感染率已超過50%，在發(fā)達國家中感染率約為30%，在發(fā)展中國家則高達80%，我國的Hp感染綜合陽性率為55.8%[1]。研究顯示Hp不僅與上消化道疾病相關，同時也與消化系統(tǒng)以外的疾病有相關性，包括：神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、代謝、肝膽疾病、皮膚病、眼科學及變態(tài)反應等疾病[2]。腦梗死(cerebral infarction，CI)又稱缺血性腦卒中，是由于腦組織局部血液循環(huán)障礙而引起的，表現(xiàn)為腦組織缺氧和缺血的一種腦血管疾病。近年來，隨著生活節(jié)奏的加快、生活壓力的增大以及自然環(huán)境的惡化，我國CI的發(fā)病人數(shù)在逐年的增加。有文章表明CI致殘、致死率高，且在老年人中發(fā)病率較高，是導致血管性癡呆、認知功能障礙及焦慮抑郁等負性情緒的危險因素，嚴重威脅著人類的健康與生命，給家庭和社會帶來了沉重的負擔[3-4]。近年來，感染性因素與腦梗死的相關性研究引起了眾多學者的廣泛關注，諸多研究證實腦梗死與感染性因素相關，如超敏C反應蛋白、白介素-6、白介素-17等[5]，且Hp感染與腦梗死的相關性研究也在逐步增加。有一項回顧性研究表明，Hp感染腦梗死患者復發(fā)率和病死率均顯著高于非Hp感染腦梗死患者[6]。一項近年的綜述表明Hp感染與腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關，可能通過激活體內多種炎性因子、過氧化作用、胰島素抵抗等多種機制影響人體血糖、血脂代謝、促進動脈粥樣硬化等作用，從而導致腦梗死發(fā)生的風險增加[7]。依據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)推測，Hp感染和腦梗死患者認知功能障礙之間存在著一定的關系。

本文對Hp感染與腦梗死認知功能障礙的最新研究進展作一綜述。通過Hp生理學特點、消化系統(tǒng)疾病、動脈粥樣硬化、血清淀粉樣蛋白酶A、8羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)等方面影響腦梗死患者認知功能障礙。

1 Hp的生理特點與致病機制

Hp是一種已知可以在人-人之間傳播的定植于胃黏膜的革蘭氏陰性菌，為微需氧細菌，可導致機體的慢性炎癥反應。最主要的傳染源來自于感染者和被污染的水源，其主要傳播途徑為口-口和糞-口途徑，以口-口傳播為主。專家共識指出，Hp感染后一般難以自發(fā)清除從而導致終身感染，當進行根除治療后，或者胃黏膜發(fā)生嚴重腸化生時定值就會消失[8]。目前的研究表明，空泡毒素A(VacA)、細胞毒素相關基因A(CagA)和脲酶α亞基(UreA)為Hp的三大獨立因子[9]，有研究指出VacA可以通過降低整合素連接酶(ILK)的表達、內吞體直接解除線粒體及誘導發(fā)動相關蛋白(Drpl)活化導致其過度分裂、外膜通透性增加而誘發(fā)細胞凋亡[10]。在B細胞中，VacA可干擾MHCⅡ類抗原提呈，并導致IL-2基因轉錄下調，阻斷T細胞增殖，且VacA與內質網鈣感應蛋白STIM1相結合，可抑制細胞內鈣內流，同時VacA也可抑制巨噬細胞的吞噬小體趨于成熟[11]。CagA作為 一種免疫原性較強的效應蛋白，可以引發(fā)機體釋放高水平的IL-8，激活中性粒細胞從而參與其介導的組織損傷，且高水平的IL-8會將炎癥放大。CagA還可以通過氧化和抗氧化的失衡來誘導上皮細胞的DNA損傷而致病，并且可以將Hp合成的細菌代謝前提脂多糖(LPS)傳遞給宿主細胞后激活，與腫瘤因子產生相互作用[10]。有研究表明，CagA已經被指定為細菌世界中的第一種癌蛋白，因其可以通過胃上皮細胞內的各種信號轉導通路，誘導炎癥、增殖和遺傳不穩(wěn)定性，同時抑制細胞極性和凋亡[12]。UreA是Hp脲酶的亞基之一，通過一系列研究表明，Hp需要有活性的外部脲酶才可以在酸性的胃內環(huán)境中成功定殖，而UreA可以催化尿素，使其水解為氨和二氧化碳，這就為細菌提供了一個良好的環(huán)境，使得Hp可以安全地通過胃液和黏液層，從而到達中性黏膜表面予以定殖[13]。

2 Hp與消化系統(tǒng)疾病的關系

2.1 Hp 感染導致消化系統(tǒng)疾病的生理學基礎眾多學者的既往研究表明，Hp與多種消化道系統(tǒng)疾病具有明確的相關性，如功能性消化不良、腸易激綜合征、炎癥性腸病、慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃MALT淋巴瘤、結直腸腫瘤等[14]。肖迪等人[15]在Hp與消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機制的研究中表明，Hp可與黏液細胞緊密接觸，直接侵襲胃黏膜，并產生多種酶及代謝產物，如：尿素酶、熱休克蛋白、胃酸分泌抑制蛋白、過氧化物歧化酶、過氧化氫酶等，其能夠抵抗胃內低酸度，使菌體能在酸性環(huán)境中生存，并能使其免于中性粒細胞所產生的自由基的攻擊而對胃黏膜構成損害。并且Hp可以通過菌膜表面的尿素酶分解尿素產生氨，在菌體周圍形成氨云，并分泌酸性抑制蛋白減低胃部的pH值，干擾了正常的胃酸對胃泌素的反饋作用，使胃酸分泌增加，從而使感染Hp后損傷的胃黏膜形成潰瘍。另外，Hp感染也可使環(huán)氧合酶2表達增加，可促進腫瘤細胞的增殖、抑制細胞凋亡、激活基質金屬蛋白酶等，從而引起內皮細胞增殖，誘導腫瘤血管形成[16]。

2.2 Hp感染導致消化系統(tǒng)疾病與認知功能障礙的關系 Hp可以引起多種消化系統(tǒng)的疾病，同時與認知障礙有一定相關性。其中有一個原因可能是通過腦-腸軸調節(jié)產生的。有研究表明，Hp可以通過自身毒素作用激活機體神經源性炎癥過程，從而導致神經、內分泌、免疫系統(tǒng)紊亂，引起腦-腸軸功能改變[17]。在一項國外的研究中表明，輕度認知功能障礙患者的認知狀態(tài)與血清中抗Hp IgG抗體濃度具有相關性[18]。V ctor MC rdenas等人[19]在一項關于美國老年人群的研究中表明，Hp感染后老年人認知功能障礙水平有顯著增加，且明顯高于對照組。

3 Hp與動脈粥樣硬化的關系

3.1 Hp感染與動脈粥樣硬化生理學基礎 既往有研究表明[20]，慢性Hp感染可能是刺激局部以及全身炎癥反應成分的一種來源，而動脈粥樣硬化及相關心血管疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵則主要是血管內皮功能障礙。在Hp感染期間體內活性氧的產生增加從而導致膽固醇氧化，脂質代謝發(fā)生紊亂，主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則明顯降低，從而對內皮細胞形成毒性，產生泡沫細胞，進而導致動脈粥樣硬化[21-22]。同時Hp感染會引發(fā)宿主體內局部或者全身的炎癥反應，通過氧化應激反應導致內皮功能障礙。Xiujuan Xia等[23]通過對小鼠動物模型和志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，Hp可能通過CagA以外泌體的形式，將多種生物活性物質與靶細胞進行相互作用，其中包括蛋白質、miRNA、DNA或其他可以通過血液的分子，從而影響血流介導和乙酰膽堿誘導，降低內皮功能。內皮損傷是血栓形成的始動因素，內皮損傷后破壞了其屏障作用，引起血小板黏附在損傷部位，激活血小板及凝血因子，進而啟動內源性凝血途徑。隨后血小板通過釋放各種活性因子，進一步凝集形成血栓，導致心腦血管事件的發(fā)生。在一項關于Hp感染及老年頸動脈粥樣硬化之間關系的研究中，程靜等人[24]指出Hp促進動脈粥樣硬化主要表現(xiàn)為兩個方面，其一Hp感染后可引起患者血脂水平升高，使血管內皮細胞發(fā)生損傷，出現(xiàn)功能性障礙，從而加重動脈硬化；其二Hp感染也能夠引起老年患者脂代謝發(fā)生紊亂，且患者脂代謝紊亂水平會隨著感染程度的加重而升高，同時Hp中的脂多糖能夠與LDL結合生成Ox-LDL，促進泡沫細胞的形成，影響血管平滑肌細胞的纖容、增生及凝血，從而加重老年頸動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。

3.2 Hp導致動脈粥樣硬化腦梗死與認知障礙的關系 既往研究表明[25]有Hp感染病史的患者，可能導致腦梗死與認知障礙有關。高琳等人[25]在一項對于80例急性腦梗死患者和80例健康體檢人群的觀察中發(fā)現(xiàn)，腦梗死組Hp感染率較健康對照組感染率差異有統(tǒng)計學意義，并依據(jù)在急性腦梗死中Hp的感染情況再次分組，結果表明Hp陽性組中的血清Hcy、FIB和APTT與Hp組差異有統(tǒng)計學意義。在一項對于接受Hp感染檢查的147 936名25～95歲個體數(shù)據(jù)的橫斷面研究中，Shindler-Itskovitch等[26]提出腦梗死可能與患者Hp感染病史有關。一項回顧性研究指出，當腦組織缺血缺氧后，可誘導神經元和神經膠質細胞大量表達血管內皮生長因子(VEGF)，其通過誘導新生血管的生成，從而產生對抗組織缺氧性壞死、減少神經元細胞凋亡、防止腦細胞萎縮和退化的作用，但其表達的降低則會嚴重影響對神經細胞和血管的修復作用，進而增加血管性認知功能障礙的發(fā)生風險[27]。在一項關于1 217名參與者的研究中，Ileana De Anda-Duran等[28]表明動脈粥樣硬化是一種早在兒童時期就發(fā)展的進行性疾病，與老年人的認知障礙和癡呆有關，并提出了亞臨床動脈粥樣硬化是預防認知功能下降的潛在目標。潘倩倩等人[29]在一項綜述中提出頸動脈粥樣硬化引起腦梗死后認知功能障礙的可能與腦組織的低灌注狀態(tài)、斑塊及微栓子脫落、影響相應感受器的功能及慢性炎癥反應相關。

4 Hp與血清淀粉樣蛋白酶A的關系以及血清淀粉樣蛋白酶A與腦梗死后認知功能障礙的關系

4.1 Hp與血清淀粉樣蛋白酶A的關系 血清淀粉樣蛋白酶A(SAA)是一類在肝臟分泌合成的由多基因編碼的多形態(tài)蛋白家族。人類SAA基因位于11號染色體短臂，由4個外顯子和3 個內含子組 成，包 含SAA1、SAA2、SAA3 和SAA4 共4 種 基因[30]。SAA是一種由脂肪細胞、單核細胞、人類急性單核細胞白血病細胞系分泌的一種促炎癥細胞因子，它可以通過促進單核巨噬細胞的趨化和黏附，增加脂質合成加速成核，同時也可以緩慢增加平滑肌細胞的遷移和增殖，刺激細胞外基質的表達[31]。在日本的一項隨機對照試驗中，Enbo Ma等人[32]提出SAA在胃炎和胃癌患者中均有所增加。一項對于494例胃癌病例和494名對照組進行再次分組的研究中發(fā)現(xiàn)[33]，與SAA陰性組相比，SAA陽性組患胃癌的風險較高。在一項前瞻性研究中有學者發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)受試者感染Hp的條件下，SAA的血漿水平升高的那些對炎癥反應強烈或宿主免疫反應高的人，其發(fā)生胃部惡性腫瘤的風險增加，且血清SAA水平與Hp活躍程度呈負相關[34]。

4.2 血清淀粉樣蛋白酶A與腦梗死后認知功能障礙的關系 既往有研究證據(jù)表明SAA涉及與氧化應激有關的心血管疾病，例如冠狀動脈粥樣硬化、心力衰竭、急性冠脈綜合征、心肌病和高血壓等[35-36]。在急性腦血管事件中，研究發(fā)現(xiàn)血清SAA與腦梗死之間存在顯著的正相關，與MoCA評分呈負相關，并可導致內皮下脂質沉積，并促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。在一項橫斷面研究中，也有學者初步發(fā)現(xiàn)血清SAA與血管性癡呆有相關性[37]。最近一項關于血清SAA水平與腦梗死神經功能缺損程度及短期預后的研究中，杜鑫指出SAA能作為盡早評估ACI病情進展的指標，其大量合成及分泌提示機體存在嚴重的脂代謝障礙及強烈的炎癥反應，腦屏障損傷可能更嚴重，預后較差[38]。在一項關于腦梗死及健康組的對照研究中，Liang Tao等[39]發(fā)現(xiàn)SAA水平明顯高于健康對照組，且提出該項指標與雙側頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和ACI患者的嚴重神經功能障礙顯著相關。在一項使用小白鼠的體外模型研究中，Junichi Matsumoto等人[40]發(fā)現(xiàn)SAA可顯著降低內皮細胞(RBEC)單層的跨內皮電阻(TEER)、增加熒光素鈉(Na-F)通透性并降低了RBEC中claudin-5的表達水平。此外，血漿中與SAA相關的高密度脂蛋白(HDL)的加入抑制了載脂蛋白SAA介導的血腦屏障(BBB)損傷和claudin-5表達的降低。因此，SAA和HDL之間的功能失衡可能會導致BBB損傷，從而觸發(fā)神經炎癥的發(fā)展，加速了認知障礙的發(fā)生及發(fā)展[40]。最新一項關于血清SAA與卒中后認知障礙的前瞻性研究中有學者指出，在缺血性卒中后3個月，SAA水平升高可能與缺血性卒中患者認知障礙具有相關性[41]。

5 Hp 與8- OHdG 的 關 系 以 及8- OHdG 與 腦 梗死后認知功能障礙的關系研究

5.1 Hp與8-OHdG的關系 8-OHdG是人類DNA分子中鳥嘌呤堿基的第8位C原子在過量的活性氧自由基(ROS)攻擊下結合-OH而生成的一種氧化性加合物。在目前已知的大約20種DNA氧化產物中，其生成量相對較高且非常穩(wěn)定，一旦生成將不能被人體進一步代謝，且有研究表明其與多種疾病相關，例如腫瘤、糖尿病、心血管疾病等[42]。Wesam Ahmed Nasif 等人[43]在一項關于沙特阿拉伯人群的對照研究中發(fā)現(xiàn)，相對于Hp陰性組，8-OHdG在Hp陽性組患者中水平升高。在一項對43名消化性潰瘍組和43名健康個體組的實驗中，檢測其Hp感染情況及血清8-OHdG水平，Nihayet Bayraktar等人表明消化不良患者血清8-OHdG的檢測可用作消化性潰瘍存在的生物標志物[44]。既往有學者研究證明感染Hp CagA菌株的個體血清8-OHdG 水平最高，根除治療后可降低血清8-OHdG水平[45]。

5.2 8-OHdG與腦梗死后認知功能障礙的關系

既往研究發(fā)現(xiàn)表明，8-OHdG作為外周生物標志物可能是急性腦梗死中氧化性腦損傷的指標且與腦梗死患者的死亡率有關[46]。陳小東等[47]在一項對照研究中發(fā)現(xiàn)腦梗死組患者血清8-OHdG顯著高于對照組，并表明其與急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展密切相關，且發(fā)現(xiàn)其與腦梗死體積、神經功能缺損呈正相關，與預后情況呈負相關。有學者發(fā)現(xiàn)，在6～10個月大的Tgαq*44小鼠中，行為和認知障礙與血腦屏障通透性受損有關，而最顯著的是在大腦皮質，與髓鞘層丟失以及星形膠質細胞和小膠質細胞的變化有關。主要表現(xiàn)為腦內皮細胞的E-選擇素免疫反應性增強，并伴隨著梨狀皮質淀粉樣蛋白-β1-42積聚增加和皮質氧化應激增加(8-OHdG免疫反應性)[48]。有研究表明，卒中后認知障礙(PSCI)是卒中后日益普遍的后遺癥，劉志華等人[49]在一項關于193名首次急性缺血性卒中患者連續(xù)入組的研究中發(fā)現(xiàn)，與非PSCI組相比，PSCI的血清8-OHdG水平顯著升高，且與認知功能評分呈負相關。在一項關于老年認知障礙和血清8-OHdG關系的對照研究中，分別為121名輕度認知障礙患者組和100名健康體檢組，Xiaohong Cao等人[50]發(fā)現(xiàn)MoCA評分與血清8-OHdG水平呈負相關，且血清8-OHdG水平相對于健康組顯著升高。

6 總結

認知功能障礙是腦梗死的常見并發(fā)癥，其對老年患者生活質量影響深遠，而Hp作為我國感染率較高的一種病原體，也參與了多種疾病的發(fā)生及發(fā)展。最近有研究表明[51]Hp感染與腦梗死后認知功能障礙具有相關性，但具體機制仍尚未清楚。隨著全球老齡化的發(fā)展以及對生活質量要求的提高，對于Hp與腦梗死后認知功能障礙的研究將進一步深入，其發(fā)病機制的闡明將成為未來的研究方向，為臨床預防治療提供更可靠的依據(jù)。