從腦-腸-菌軸討論酸棗仁湯治療原發(fā)性失眠的研究進(jìn)展

景秀玲，馬國(guó)慶

原發(fā)性失眠是指進(jìn)入睡眠困難、難以維持睡眠或者半夜醒來(lái)無(wú)法繼續(xù)睡眠，出現(xiàn)與日間功能受損相關(guān)的認(rèn)知能力下降、疲勞或情緒障礙等相關(guān)情況[1]。失眠的發(fā)病率與生物節(jié)律、免疫功能和營(yíng)養(yǎng)代謝有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。研究表明大腦活動(dòng)很大程度會(huì)受到腸道菌群的影響，其機(jī)制可能與腦腸軸的神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因子和神經(jīng)肽等有關(guān)[2]。臨床中發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯治療失眠的機(jī)制可能與之很大相似，故本文從調(diào)控覺(jué)醒- 睡眠類神經(jīng)遞質(zhì)、腸道菌群、HPA軸等方面討論酸棗仁湯與原發(fā)性失眠的關(guān)系，為中醫(yī)治療原發(fā)性失眠提供臨床依據(jù)及相應(yīng)的理論基礎(chǔ)。

1 酸棗仁湯、腦- 腸- 菌軸與原發(fā)性失眠

1.1 酸棗仁湯與原發(fā)性失眠 酸棗仁湯是由酸棗仁、茯苓、知母、川芎和甘草組成[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，如心神受擾、陰陽(yáng)不交、魂無(wú)所藏等，均可能導(dǎo)致失眠癥狀[4]。此方中重用酸棗仁為君藥，多治療心肝血虛，虛熱內(nèi)擾之失眠。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)表明，酸棗仁湯鎮(zhèn)靜催眠機(jī)制是與睡眠相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因子和神經(jīng)肽有關(guān)，其中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5- 羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)包含γ- 氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(GLU)等。其主要通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子、激活cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路、通過(guò)SCN調(diào)控Per1、Per基因、調(diào)控B細(xì)胞淋巴瘤因子與凋亡基因的表達(dá)和DA、5-HT、NE、GLU、GABA等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等共同發(fā)揮治療失眠的作用[5]。而5-HT、GLU、GABA、ATP等神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)均參與了睡眠-覺(jué)醒的發(fā)生和維持。5-HT是睡眠的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，血清素神經(jīng)元破壞中縫核或抑制5-HT合成和PCPA，導(dǎo)致嚴(yán)重失眠。李悅等[6]通過(guò)大鼠模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)P2X7受體激活是通過(guò)影響前額葉鈣/鈣調(diào)蛋白激酶、蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶活性來(lái)參與PCPA失眠大鼠的睡眠調(diào)節(jié)。

1.2 腦-腸軸與原發(fā)性失眠 腸-腦軸(GBA)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的雙向神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，這種雙向通信網(wǎng)絡(luò)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)、腸神經(jīng)系統(tǒng) (ENS) 和下丘腦- 垂體- 腎上腺軸系統(tǒng)(HPA)等組成。胃腸道的外部分支通過(guò)脊髓和迷走神經(jīng)纖維與腸腦軸相連，而大腦將傳出的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)傳遞到胃腸道。據(jù)近年失眠病理生理學(xué)研究來(lái)看，其一認(rèn)為失眠與HPA軸功能失調(diào)導(dǎo)致的皮質(zhì)醇(CORT)和促腎上腺素釋放激素(CRH)的分泌紊亂相關(guān)[7]；其二失眠與中樞神經(jīng)遞質(zhì)及炎性反應(yīng)因子有高度相關(guān)性，其中占主導(dǎo)優(yōu)勢(shì)的是5-HT、GABA及腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等[8]。總而言之，認(rèn)為腦腸軸中的腦腸肽與睡眠- 覺(jué)醒是緊密相連的，進(jìn)而互相影響。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中對(duì)腦腸軸的理解不僅指單純意義上解剖結(jié)構(gòu)中腦與腸的互相作用，還包括心腦與五臟的相互關(guān)系。腦髓的生成離不開(kāi)五臟的化生，故五臟功能失調(diào)會(huì)造成髓海功能異常，從而引發(fā)一系列精神系統(tǒng)疾病。

1.3 腸道菌群與原發(fā)性失眠 腸道微生物群落由1 000多種細(xì)菌組成，其中大部分屬于厚壁菌、擬桿菌、變形桿菌和放線菌[9]。大量研究已經(jīng)確定微生物-腸道-大腦(MGB)軸[10]。在此軸內(nèi)，腸道內(nèi)微生物群主要通過(guò)3個(gè)途徑來(lái)影響大腦功能并產(chǎn)生雙向信息流[11-12]。第1個(gè)是免疫調(diào)節(jié)途徑，在此微生物群與免疫細(xì)胞發(fā)生交互作用，來(lái)影響細(xì)胞因子、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)反應(yīng)因子和前列腺素E2 含量[13]。第2個(gè)是失眠與自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)，自主神經(jīng)功能受到松果體支配，其中交感神調(diào)控松果體分泌褪黑素，進(jìn)一步影響睡眠質(zhì)量。第3個(gè)是迷走神經(jīng)通路，腸道神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮很大的作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)與迷走神經(jīng)形成突觸連接，迷走神經(jīng)連接腸與大腦[14]，構(gòu)成信息傳遞通路，被叫作腸道微生物-腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)- 迷走神經(jīng)- 大腦通路。中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)整腸道微生物的構(gòu)成也包括上述3個(gè)途徑。腸道菌群是CNS發(fā)育和功能形成的關(guān)鍵因素，胃腸道和大腦有著雙向連接，更通過(guò)GBA對(duì)機(jī)體實(shí)行調(diào)控，所以形成了目前的腸-腦-菌軸系統(tǒng)。朱曉松等[15]通過(guò)烏梅丸加減治療失眠患者，發(fā)現(xiàn)患者失眠改善后其腸道菌群結(jié)構(gòu)得到有效調(diào)整，表明原發(fā)性失眠與腸道菌群的平衡有著極為密切的關(guān)系。

2 酸棗仁湯對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)釋放不同神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)機(jī)體器官進(jìn)行系統(tǒng)調(diào)節(jié)。DA參與睡眠-覺(jué)醒調(diào)控是一種促醒物質(zhì)；5-HT對(duì)睡眠-覺(jué)醒調(diào)控是雙向的，主要與慢波睡眠相關(guān)；睡眠- 覺(jué)醒周期節(jié)律的調(diào)節(jié)主要由Glu和GABA參與共同完成。PCPA是一種5-HT合成抑制劑，它阻斷5-HT的合成，導(dǎo)致睡眠晝夜節(jié)律的喪失[16]。同時(shí)，睡眠穩(wěn)態(tài)的擾動(dòng)通常伴隨著HPA軸活性的增加，導(dǎo)致CRH、ACTH和CORT的循環(huán)水平升高[17]。同時(shí)，相關(guān)研究表明，腹腔注射PCPA結(jié)合多因素刺激可導(dǎo)致大鼠神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、活動(dòng)減少和HPA軸激活[17]。據(jù)藥理學(xué)研究，酸棗仁湯可以以調(diào)控晝夜節(jié)律與能量代謝的方式來(lái)調(diào)節(jié)睡眠[18]；酸棗仁湯可通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥來(lái)減輕睡眠剝奪大鼠海馬神經(jīng)的損傷[19]。武靜等[20]發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯治療失眠的機(jī)制與提高失眠大鼠前額皮質(zhì)ATP水平有關(guān)。總之，通過(guò)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)一步對(duì)睡眠- 覺(jué)醒調(diào)整，酸棗仁湯達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠的作用。

3 酸棗仁湯與腦腸肽的影響作用

腦腸肽是有激素功能和神經(jīng)遞質(zhì)小分子肽類物質(zhì)，作用于神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)發(fā)揮腦腸軸重要作用。在研究中，被證明與睡眠障礙直接有關(guān)腦腸肽是：5-HT、P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、神經(jīng)肽U(NMU)等[21]。5-HT由L-色氨酸合成，是一種典型的單胺神經(jīng)遞質(zhì)，有利于促進(jìn)睡眠的啟動(dòng)和維持。P物質(zhì)是神經(jīng)激肽家族的一種非肽類，也是肽神經(jīng)遞質(zhì)，是NK1受體的首選配體，其通過(guò)神經(jīng)激肽受體改變睡眠活動(dòng)，并且大多作用于調(diào)節(jié)機(jī)體睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)，像中縫核內(nèi)的中腦、血清素和紋狀體內(nèi)DA以及下丘腦內(nèi)CRH等。VIP是一種28個(gè)氨基酸殘基的肽，一種內(nèi)源性促睡眠因子能夠增強(qiáng)睡眠，特別是異相睡眠。張軍武等[22]發(fā)現(xiàn)失眠機(jī)制可能和調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡有關(guān)。張如意等[23]發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯可調(diào)控大腦視交叉上核VIP、AVP的表達(dá)。上述腦腸肽等調(diào)節(jié)睡眠機(jī)制與酸棗仁湯作用機(jī)制有很大相似之處，故可將酸棗仁湯與神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)合起來(lái)進(jìn)一步更好的治療原發(fā)性失眠。

4 酸棗仁湯對(duì)腸道菌群的調(diào)控作用

腸道微生物群是一個(gè)動(dòng)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，腸道細(xì)菌群落在維持正常大腦功能方面起著關(guān)鍵作用。疾病發(fā)生后，機(jī)體腸道微生物群的菌群構(gòu)成多樣性及菌株數(shù)量會(huì)出現(xiàn)明顯變化。腸- 腦- 菌軸的內(nèi)穩(wěn)態(tài)對(duì)健康狀況很重要，故可以通過(guò)干預(yù)腸- 腦- 菌軸的影響機(jī)制來(lái)治療原發(fā)性失眠。任曉宇等人[24]通過(guò)探討酸棗仁湯對(duì)睡眠被剝奪小鼠的影響，表明酸棗仁湯可以調(diào)整睡眠被剝奪小鼠應(yīng)激所引起的特定的腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，增加腸道中擬桿菌門和厚壁菌門的有益菌數(shù)量，減少腸道中產(chǎn)氣莢膜梭菌和大腸桿菌的有害菌數(shù)量。朱云祥等人[25]通過(guò)液相色譜研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯中有皂苷類、黃酮類、酚酸類、苯肽類、生物堿等化合物。皂苷類化合物可以增加腸道的益生菌，且減少腸道的有害菌。黃酮類對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)有很大影響，其可以影響腸道菌群的門水平，主要通過(guò)降低腸道菌群厚壁菌門與擬桿菌門比值，從而維持身體健康。

5 酸棗仁湯調(diào)節(jié)HP A軸的功能

HPA軸是人體內(nèi)主要的生理應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，也是最原始的內(nèi)源性晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)系統(tǒng)，CRH、ACTH和CORT是HPA軸的重要組成激素，與原發(fā)性失眠疾病密切相關(guān)。HPA軸過(guò)度喚醒在失眠的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。在生理情況下，CRH、ACTH和COR在HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用下，呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律性分泌與釋放。原發(fā)性失眠可以使機(jī)體負(fù)反饋調(diào)節(jié)失效，正反饋調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，致HPA軸過(guò)度激活，夜間CRH、ACTH與COR分泌因此升高。HPA軸也是大腦影響胃腸道微生物群結(jié)構(gòu)的另一種機(jī)制。胃腸道微生物群可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)HPA軸，包括迷走神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)和免疫介質(zhì)的釋放、內(nèi)分泌分泌物的合成以及神經(jīng)活性代謝物或其受體。尚俊等人[26]發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯促進(jìn)睡眠機(jī)制可能是對(duì)睡眠丟失后紊亂的神經(jīng)內(nèi)分泌晝夜節(jié)律進(jìn)行調(diào)整，來(lái)影響睡眠-覺(jué)醒的節(jié)律，從而使睡眠質(zhì)量提高。

6 討論

總的來(lái)說(shuō)，酸棗仁湯治療原發(fā)性失眠的作用機(jī)制與腸-腦-菌軸有著密不可分的聯(lián)系，其作用發(fā)揮在腦腸軸及腸道菌群的任一環(huán)節(jié)，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。酸棗仁湯的用途廣大，不僅可以用來(lái)治療失眠，而且對(duì)焦慮癥、高血壓也有一定的改善作用。目前來(lái)看，針對(duì)原發(fā)性失眠治療的中藥有效成分和具有鎮(zhèn)靜催眠中藥的靶向作用，目前研究成果還是較少，并且缺乏相應(yīng)的人體臨床試驗(yàn)，所以可以基于腦-腸-菌軸的作用靶點(diǎn)投入更多醫(yī)學(xué)資源，發(fā)揮出人類腸道菌群這個(gè)巨大微生物群組在疾病中的預(yù)防、診斷及治療的作用。