中藥灌腸治療小兒肺炎有效性和安全性的Meta分析

馬春，王佳琳，徐子堯，楊鵬羽，倪婉瑩，蘇思慧，甘婷

小兒肺炎在中醫(yī)學(xué)上屬于“肺炎喘嗽”范疇，是兒科的常見病和多發(fā)病，臨床以發(fā)熱、咳嗽為特點(diǎn)，以咯痰痰鳴、氣喘為主要特征[1]。小兒由于生理的特殊性，肺炎易發(fā)展為重癥或死亡，其嚴(yán)重威脅著患兒的生命健康。世界衛(wèi)生組織(WHO)已認(rèn)定肺炎為兒科重點(diǎn)疾病，我國也將肺炎列為兒童保健重點(diǎn)防治“四病”之一[2]。針對(duì)此病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療和中醫(yī)藥治療都發(fā)揮著重要作用。研究顯示，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以抗炎及對(duì)癥治療為主，但因控制感染而大量使用抗生素使得不良反應(yīng)及耐藥性問題更為突出，而中醫(yī)藥治療肺炎能彌補(bǔ)這一缺陷，其副作用小且能改善癥狀和縮短病程[2-4]。目前中藥灌腸治療小兒肺炎的研究不斷增多，但大多數(shù)研究樣本量較小且干預(yù)方法各有差異，其有效性和安全性有待考究，基于此，本研究通過Meta分析的方法綜合評(píng)估中藥灌腸治療小兒肺炎的療效和安全性，旨在為臨床人員在治療上提供強(qiáng)有力的理論參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、EMbase、中國知網(wǎng)等常見中英文數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的有關(guān)中藥灌腸治療小兒肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限為建庫至2022年5月。英文檢索詞為：Chinese medicine enema 、children 、pneumonia、Pulmonary Inflammation、Lung Inflammation等；中文檢索詞為：中藥灌腸/中藥保留灌腸、兒童/小兒、肺炎/肺部炎癥等。

1.2 文獻(xiàn)選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究對(duì)象年齡為5個(gè)月～12歲的患兒；有明確的小兒肺炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或依據(jù)；試驗(yàn)組采用中藥灌腸或在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用中藥灌腸，對(duì)照組采用常規(guī)或西醫(yī)治療；至少包含以下任一結(jié)局指標(biāo)，總有效率(判定參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5])、退熱時(shí)間、止咳時(shí)間、平喘時(shí)間、肺部音消失時(shí)間、X線肺部病變吸收時(shí)間、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不完整、無法獲取全文的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述、評(píng)論等二次文獻(xiàn)；非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 嚴(yán)格按納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選和資料提取，篩選文獻(xiàn)時(shí)，先閱讀題目和摘要排除明顯與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)后，再進(jìn)行全文的閱讀以確定最終納入的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)中缺失的重要信息需聯(lián)系原始作者獲取。提取的資料主要包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)方法、結(jié)局指標(biāo)等。全過程由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，最終交叉核對(duì)結(jié)果，出現(xiàn)分歧之處尋問第三方意見。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者獨(dú)立進(jìn)行納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)，選取Cochrane協(xié)作網(wǎng)在2011年更新的“對(duì)干預(yù)性研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的Cochrane手冊(cè)-5.1.0版”作為評(píng)價(jià)工具[6]，主要從選擇、實(shí)施、測(cè)量、失訪、報(bào)告及其他偏倚等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)原則：納入研究全部滿足質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為A級(jí)，表明偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；部分滿足為B級(jí)，表明具有中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；全部不滿足為C級(jí)，表明發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4.1軟件對(duì)中藥灌腸治療小兒肺炎有效性及安全性進(jìn)行Meta分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%CI。采用Q檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1)結(jié)合I2大小判斷異質(zhì)性。若P≥0.1，I2≤50%，表示各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。通過亞組分析或敏感性分析判斷異質(zhì)性來源。對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇的指標(biāo)采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 全面檢索各大數(shù)據(jù)庫后共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)266篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入14篇文獻(xiàn)[7-20]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 本研究共納入14項(xiàng)研究，共1 201例小兒肺炎患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的14 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)均為B級(jí)。3項(xiàng)[10，12，17]研究報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，各項(xiàng)研究均未報(bào)告分配隱藏情況。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 納入文獻(xiàn)共有13篇[7-15，17-20]報(bào)道了中藥灌腸治療小兒肺炎的臨床療效，各研究間具有同質(zhì)性(P＝0.78，I2＝0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組 [OR＝3.61，95%CI(2.46，5.28)，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

圖3 中藥灌腸治療小兒肺炎總有效率森林圖

2.4.2 退熱時(shí)間 納入文獻(xiàn)共有5篇[7，10，13，15，19]報(bào)道了試驗(yàn)組與對(duì)照組的退熱時(shí)間，各研究間同質(zhì)性較好(P＝0.42，I2＝0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組退熱時(shí)間短于對(duì)照組[SMD＝-1.03，95%CI(-1.23，-0.83)，P＜0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

2.4.3 平喘時(shí)間 納入文獻(xiàn)共有3篇[7，13，15]比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組的平喘時(shí)間，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P＝0.007，I2＝80%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組平喘效果優(yōu)于對(duì)照組[SMD＝-0.71，95%CI(-1.32，-0.11)，P＝0.02]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

圖5 中藥灌腸治療小兒肺炎平喘時(shí)間森林圖

2.4.4 止咳時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有5篇[7，10，13，15，19]文獻(xiàn)報(bào)道了干預(yù)后兩組患者的止咳時(shí)間，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P＜0.001，I2＝84%)，經(jīng)敏感性分析及亞組分析后異質(zhì)性未見明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組止咳效果優(yōu)于對(duì)照組[SMD＝-0.90，95%CI(-1.41，-0.39)，P＝0.000 6]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

圖6 中藥灌腸治療小兒肺炎止咳時(shí)間森林圖

圖7 中藥灌腸治療小兒肺炎肺音消失時(shí)間森林圖

2.4.6 X線肺部病變吸收時(shí)間 納入文獻(xiàn)共有3篇[10，15，19]報(bào)道了干預(yù)后兩組患者肺部病變吸收時(shí)間，各研究間存在一定異質(zhì)性(P＝0.009，I2＝79%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組可加快肺部病變吸收[SMD＝-0.98，95%CI(-1.50，-0.47)，P＝0.000 2]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖8。

圖8 中藥灌腸治療小兒肺炎X線肺部病變吸收時(shí)間森林圖

2.4.7 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中共有3篇[9，15，17]報(bào)道了中藥灌腸治療小兒肺炎的不良反應(yīng)，各研究間存在明顯的異質(zhì)性(P＝0.002，I2＝84%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組在發(fā)生不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.03，95%CI(0.00，2.78)，P＝0.13]，尚不能說明試驗(yàn)組不良反應(yīng)少于對(duì)照組，見圖9。

圖9 中藥灌腸治療小兒肺炎不良反應(yīng)的森林圖

2.5 敏感性分析 對(duì)納入文獻(xiàn)采用改變統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量模型(隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型)及效應(yīng)值(OR及RR)的方法進(jìn)行合并Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床總有效率合并OR、RR及其95%可信區(qū)間無明顯變化，提示合并分析結(jié)果較可靠。

2.6 發(fā)表偏倚 以臨床總有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示散點(diǎn)分布對(duì)稱性較差，提示存在一定發(fā)表偏倚，見圖10。

圖10 總有效率漏斗圖

3 討論

小兒肺炎由細(xì)菌、病毒、支原體等病原微生物引起，好發(fā)于冬春季節(jié)，是造成我國5歲以下兒童死亡的主要原因之一[21]。當(dāng)前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以抗生素治療為主，但副作用較多，病情易反復(fù)且容易產(chǎn)生耐藥。中醫(yī)藥治療不僅遠(yuǎn)期療效顯著，而且藥性溫和，副作用少，因此中醫(yī)治療小兒肺炎相對(duì)于西藥治療具有一定優(yōu)勢(shì)。中藥口服治療小兒肺炎療效確切，但由于中藥口感不佳，存在小兒服藥困難、依從性較差而導(dǎo)致療效降低的問題，使得口服中藥治療此病受到一定的限制。中藥灌腸法是將中藥煎劑通過灌腸器自肛門灌入直腸或結(jié)腸內(nèi)，經(jīng)腸壁黏膜充分吸收藥液有效成分后，來達(dá)到治療疾病目的的一種中醫(yī)療法[1]。由于小兒腸壁薄，腸道黏膜通透性好，吸收能力強(qiáng)，加上直腸有豐富的毛細(xì)血管靜脈叢，血液可循環(huán)至全身，增快藥物作用速度。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺與大腸相表里，藥物從大腸吸收入血液內(nèi)，通過經(jīng)脈復(fù)歸于肺，肺朝百脈，宣發(fā)通降，將藥物疏散到五臟六腑來發(fā)揮治療作用[22]。相對(duì)于口服，中藥灌腸通過直腸直接給藥可避免肝臟首過效應(yīng)，減少小兒吞咽功能和消化酶對(duì)藥物利用的影響[23]，并提高患兒治療依從性和臨床療效。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，小兒的各臟器發(fā)育不成熟，行氣未充，精氣未足，經(jīng)脈未盛，易受六淫侵害，由于肺部不耐寒熱其往往最先起病，常表現(xiàn)為通氣不順，宣肅不暢，即反復(fù)咳嗽、發(fā)熱、咳痰等癥狀[13]。中醫(yī)治療通常以活血化瘀、清熱解毒、止咳化痰、養(yǎng)肺清陰為主[24]。本研究納入文獻(xiàn)均遵循中醫(yī)治療的原則，中藥灌腸的方劑中大多含有麻黃、杏仁、黃芪、石膏、蘇子、瓜蔞、葶藶子、生大黃等藥材。麻黃、杏仁可開宣肺氣有止咳平喘之效；黃芩、石膏、生大黃歸肺經(jīng)，有清瀉肺火、祛濕解毒之效；瓜蔞皮、瓜蔞仁歸肺經(jīng)，具有清肺、化痰的功效；蘇子、葶藶子有降氣，化痰平喘之效[25-26]。諸藥合用，能起到通腑泄熱、宣通肺氣、清熱解毒的效果。

本研究結(jié)果顯示，中藥灌腸治療小兒肺炎臨床療效優(yōu)于口服中藥或西醫(yī)治療，且能縮短患兒退熱、止咳、平喘、肺部濕音消失時(shí)間，加快肺部病變的吸收速度，幫助患兒盡早康復(fù)，具有一定的臨床參考意義。但在不良反應(yīng)方面，尚不能說明中藥灌腸能減少其發(fā)生率，需要更多的高質(zhì)量研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究仍存在不足之處：①本研究納入數(shù)量及樣本量少，且質(zhì)量中等，可能會(huì)增加偏倚風(fēng)險(xiǎn)。②由于各研究方劑組成、保留時(shí)間及插管深度溫度不同，本研究結(jié)果的可靠性有所下降，今后需要方法更統(tǒng)一、大樣本量、多中心的研究進(jìn)行佐證。