2 型糖尿病腎病患者血漿TM、PIC、FIB、D-D水平及臨床意義

郭天揚(yáng)，高峰

江蘇省中醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇南京 210029

糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的慢性疾病，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟在2021 年發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，全球成人糖尿病患病人數(shù)高達(dá)5.37 億，并且患病人數(shù)不斷激增[1]。糖尿病患者隨著病程的進(jìn)展，其中約有1/4 最終會(huì)發(fā)生糖尿病腎病[2]。糖尿病腎病是世界范圍內(nèi)已知的引起腎功能不全最終導(dǎo)致腎衰竭的最常見(jiàn)原因[3]。因此，控制糖尿病進(jìn)展、預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生顯得尤為關(guān)鍵。有研究顯示，糖尿病腎病患者體內(nèi)存在凝血因子激活和纖維蛋白溶解異常狀態(tài)，發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加。這會(huì)造成腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增多，直接導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率減退[4]。本研究回顧性分析2021 年12 月—2022 年11 月江蘇省中醫(yī)院收治的104 例2 型糖尿病腎病患者的臨床資料，觀察不同水平白蛋白尿患者體內(nèi)血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、纖溶酶-α2 纖溶酶抑制劑復(fù)合物（PIC）和常規(guī)凝血指標(biāo)的變化，探討2 型糖尿病腎病患者在不同疾病進(jìn)展階段下的凝血、纖溶異常的影響因素，作為臨床判斷病情與評(píng)估預(yù)后的參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院收治的104 例糖尿病腎病患者的臨床資料，其中男54 例、女50 例；平均年齡（56.1±11.9）歲。正常白蛋白尿組（UACR＜30 mg/g）40 例，其中男21 例、女19 例；平均年齡（56±11.5）歲。微量白蛋白尿組（UACR 30～300 mg/g）33 例，其中男17 例、女16 例；平均年齡（56.8±13.4）歲。大量白蛋白尿組（UACR＞300 mg/g）31 例，其中男16 例、女15 例；平均年齡（56.2±11.7）歲。選擇正常體檢者30 名作為對(duì)照組，其中男15 名，女15 名；平均年齡（55.5±12.1）歲。4 組研究對(duì)象的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病、其他腎臟疾病、惡性腫瘤、慢性肝炎、自身免疫性疾病、出血性和血栓性疾病以及近期使用過(guò)抗凝、抗血小板藥物如肝素、阿司匹林等患者。

1.3 方法

所有研究對(duì)象均在室溫下抽取晨起空腹靜脈血，在真空采血管內(nèi)注入0.3 mL 含0.109 mol/L 枸櫞酸鈉溶液。3 500 r/min 離心5 min 分離血漿，用于TM、PIC、PT、APTT、FIB、TT 和D-二聚體的檢測(cè)。使用Shinei2900 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)TM、PIC，檢測(cè)試劑采用廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司所生產(chǎn)的配套試劑。使用STARMAX 全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)PT、APTT、FIB、TT 和D-二聚體，檢測(cè)試劑為法國(guó)STAGO 公司原裝配套試劑。所有檢測(cè)均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，室內(nèi)質(zhì)控保證質(zhì)量。

1.4 觀察指標(biāo)

對(duì)比4 組血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomdulin, TM）、纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復(fù)合物（plasmin-α2-plasmininhibitor complex, PIC）、凝血酶時(shí)間（thrombin time, TT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）、纖維蛋白（fibrin, FIB）和D-二聚體（D-Dimer, DD）水平；分析尿微量白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio, UACR）與各指標(biāo)間的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；變量間的相關(guān)分析采用Spearman 相關(guān)性分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組研究對(duì)象臨床檢測(cè)結(jié)果比較

與對(duì)照組相比，正常白蛋白尿組FIB 水平升高，微量白蛋白尿組TM、PIC、FIB 水平升高，大量白蛋白尿組TM、PIC、FIB、TT、D-D 水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與正常白蛋白尿組相比，大量白蛋白尿組TM、PIC、FIB、TT、D-D 水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與微量白蛋白尿組相比，大量白蛋白尿組TM、FIB 水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 4 組研究對(duì)象臨床檢測(cè)結(jié)果比較±s)

表1 4 組研究對(duì)象臨床檢測(cè)結(jié)果比較±s)

注：*表示與對(duì)照組比較，P＜0.05；△表示與正常尿白蛋白組比較，P＜0.05；#表示與微量尿白蛋白組比較，P＜0.05

2.2 糖尿病腎病患者UACR 與各指標(biāo)間的相關(guān)性分析

糖尿病患者的TM、FIB 和D-D 的水平均與UACR 呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.574、0.475、0.457）。

3 討論

糖尿病腎病由于存在以高血糖為特征的代謝功能紊亂，容易導(dǎo)致高血壓、腎小球?yàn)V過(guò)率減退、腎損傷等多種臨床癥狀，若未及時(shí)診斷治療，可能進(jìn)展為終末期腎臟病，使患者的健康受到極大的威脅[5]。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，全身慢性炎癥反應(yīng)、凝血纖溶系統(tǒng)異常激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷共同參與其中[6]。根據(jù)相關(guān)研究顯示，2 型糖尿病患者體內(nèi)長(zhǎng)期存在著輕度的慢性炎癥反應(yīng)，使胰島素受體被抑制，胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，從而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗，引起脂聯(lián)素水平降低[7]。脂聯(lián)素能夠減輕血管內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，并且起到保護(hù)作用，阻止糖尿病引起的血管病變[8]。當(dāng)脂聯(lián)素缺乏時(shí)，血管內(nèi)膜容易受到損傷，同時(shí)釋放大量凝血因子，造成凝血系統(tǒng)激活，使機(jī)體凝血和纖溶狀態(tài)發(fā)生改變，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[9]。

TM 是一個(gè)由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，附著在細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白[10]。當(dāng)人體內(nèi)的凝血酶與血栓調(diào)節(jié)蛋白相結(jié)合時(shí)，凝血酶的凝血活性受到抑制，蛋白C 的活性也被進(jìn)一步激活。所以TM 具有增強(qiáng)抗凝、抑制血栓形成的作用[11]。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，TM 就會(huì)水解進(jìn)入血液中，導(dǎo)致TM 水平升高，這會(huì)造成體內(nèi)抗凝效應(yīng)減弱，高凝狀態(tài)下又會(huì)加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[12]。因此TM 是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組與對(duì)照組相比，TM 的檢測(cè)結(jié)果顯著升高（P＜0.05），提示糖尿病腎病患者體內(nèi)的TM會(huì)隨著病情的加重而顯著升高。這也表明糖尿病腎病患者體內(nèi)存在一定的凝血激活狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷，其升高程度與病情的進(jìn)展情況相關(guān)。

PIC 是纖溶系統(tǒng)激活時(shí)產(chǎn)生的纖溶酶與血液中游離的α2抗纖溶酶1∶1 結(jié)合而成的復(fù)合物。纖溶酶在體內(nèi)有著極短的半衰期，不易直接檢測(cè)。而PIC 在體內(nèi)的活性保持穩(wěn)定，是可以反映纖溶酶的生成、纖溶激活程度的指標(biāo)[13]。當(dāng)體內(nèi)血液呈高凝狀態(tài)時(shí)，纖溶酶原被激活，形成纖溶酶降解纖維蛋白原，可以溶解血栓，保持血管通暢，同時(shí)預(yù)防新的血栓形成[14]。糖尿病腎病患者由于長(zhǎng)期的高血糖、脂代謝紊亂，促使內(nèi)皮細(xì)胞線粒體內(nèi)超氧化物大量產(chǎn)生，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷。此時(shí)機(jī)體通過(guò)內(nèi)外源性途徑激活纖溶系統(tǒng)，PIC 體內(nèi)濃度升高[15]。通過(guò)對(duì)該次臨床結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比較，微量尿白蛋白組、大量尿白蛋白組PIC 值升高明顯（P＜0.05），這表明隨著疾病進(jìn)展，PIC 水平也進(jìn)一步提升，凝血纖溶二者的平衡關(guān)系被打破。PIC 的變化過(guò)程與糖尿病患者的腎臟損傷程度有明顯關(guān)系。

FIB 是一種相對(duì)分子質(zhì)量為340 kD 的糖蛋白，在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成分泌，是人體內(nèi)重要的凝血因子，同時(shí)也是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在凝血和纖維蛋白溶解中起著平衡作用[16]。D-二聚體是纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白時(shí)所產(chǎn)生的小片段碎片，其升高表明體內(nèi)存在著凝血激活和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的狀態(tài)，提示體內(nèi)存在血栓[17]。有研究表明，糖尿病腎病患者隨著病情進(jìn)展，其凝血功能也會(huì)相應(yīng)紊亂，纖維蛋白原水平增加，D-二聚體水平升高，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[18]。這也會(huì)促進(jìn)腎小球內(nèi)微血栓的形成，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥反應(yīng)加劇，導(dǎo)致微血管病變[19]。由于腎小球細(xì)胞外壁纖維蛋白沉積增多，使得內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，從而促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展[20]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，正常白蛋白尿組FIB 水平升高，大量白蛋白尿組FIB、D-D 水平升高（P＜0.05），這與先前的研究一致，可以反映糖尿病腎病患者體內(nèi)存在著凝血功能紊亂。

綜上所述，糖尿病腎病患者血漿TM、PIC、FIB、D-二聚體水平在初期波動(dòng)變化不明顯，隨著疾病進(jìn)展，水平逐漸升高，對(duì)于判斷糖尿病腎病患者疾病的發(fā)生發(fā)展有著一定的臨床分析價(jià)值。但是由于入組患者數(shù)量有限，仍然需要進(jìn)一步具體分析論證。