甲鈷胺與丹參多酚酸鹽聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果研究

趙媛媛，高燁，錢光芳

1.濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕科，山東濟(jì)南 250200；2.濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)外科，山東濟(jì)南 250200

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是指在除外其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)的周圍神經(jīng)功能障礙，其中以遠(yuǎn)端對(duì)稱性神經(jīng)病變最具有代表性。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，2 型糖尿病患者中DPN 的發(fā)病率約為8.4%～61.8%，10 年以上病程的患病率高達(dá)50%，病程超過(guò)20 年的1 型糖尿病患者的發(fā)病率約為20%[1]。DPN 患者的早期癥狀表現(xiàn)為感覺異常，例如蟻?zhàn)吒?、麻木感、灼熱感、寒冷感等，且疼痛表現(xiàn)也在臨床中較為常見。目前，控制代謝是治療DPN 的基礎(chǔ)，而藥物治療則較為復(fù)雜，除了積極控制血糖水平外，其他治療包括改善代謝、修復(fù)神經(jīng)，以及針對(duì)神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制治療等方面[2]。甲鈷胺屬于營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物，可以促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)物質(zhì)代謝，現(xiàn)已在DPN 治療中得到了廣泛的應(yīng)用。丹參多酚酸鹽是一種中成藥制劑，主要成分為丹參，具有抗凝、改善局部微循環(huán)與改善血管內(nèi)皮功能的功效。為進(jìn)一步完善糖尿病患者DPN 并發(fā)癥的治療方案，本研究選取2021年9 月—2022 年8 月期間濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的102 例DPN 患者為研究對(duì)象，探討甲鈷胺與丹參多酚酸鹽聯(lián)合的效果與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的DPN 患者102 例為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為研究組（51 例）與對(duì)照組（51例）。對(duì)照組中男27 例，女24 例；年齡40～76 歲，平均（58.60±7.45）歲；糖尿病病程6～16 年，平均（9.00±2.85）年；DPN 病程2～6 年，平均（3.89±1.25）年；體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）18.68～27.68 kg/m2，平均（22.90±1.57）kg/m2。研究組中男28 例，女23 例；年齡42～77 歲，平均（58.65±6.28）歲；糖尿病病程6～16年，平均（9.02±2.80）年；DPN 病程2～6 年，平均（3.85±1.20）年；BMI 18.65～27.60 kg/m2，平均（22.95±1.55）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呒捌浼覍僦橥猓谎芯拷?jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2020 年《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》[3]中對(duì)于DPN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；生命體征平穩(wěn)，具有良好的溝通能力。

排除標(biāo)準(zhǔn)：周圍神經(jīng)炎、骨質(zhì)增生、感染性神經(jīng)炎、外周動(dòng)脈病變等其他病因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變者；肝腎功能不全者；心腦血管嚴(yán)重病變者；惡性腫瘤者；血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；肢體皮膚破潰、水腫或外傷者；足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失者；嚴(yán)重急性或慢性糖尿病并發(fā)癥者；妊娠期或哺乳期女性；近2 周內(nèi)使用過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管內(nèi)皮功能保護(hù)劑者；有精神疾病史者。

1.3 方法

兩組患者均予以常規(guī)降糖治療，包括飲食控制、運(yùn)動(dòng)管理、保持良好的作息時(shí)間與生活習(xí)慣，使用門冬胰島素30（國(guó)藥準(zhǔn)字S20133006，規(guī)格：100 U/mL，3 mL/支）降糖治療，早餐與晚餐前皮下注射給藥，初始用量0.5～1.0 U/（kg·d），根據(jù)患者的血糖情況進(jìn)行調(diào)整，2 次/d，控制糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）＜7.0%，餐后2 h 血糖（2 hPG）＜10 mmol/L，空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L。

對(duì)照組應(yīng)用甲鈷胺（規(guī)格：0.5 mg×10 片×2 板，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107）治療，肌內(nèi)注射，0.5 mg/次，1 次/d。

研究組甲鈷胺的用法、用量與對(duì)照組相同，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參多酚酸鹽（規(guī)格：50 mg×2 瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050247）治療，200 mg 丹參多酚酸鹽+250 mL 生理鹽水，靜脈滴注，1 次/d。兩組患者均持續(xù)治療4 周。

1.4 觀察指標(biāo)

①血糖值：治療前與治療4 周后采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者的血糖值，包括空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG）。②臨床療效：根據(jù)《糖尿病周圍神經(jīng)病變病證結(jié)合診療指南》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加≥5 m/s，或者神經(jīng)傳導(dǎo)速度與深淺感覺恢復(fù)正常，肢體蟻?zhàn)吒?、麻木、疼痛等癥狀明顯改善，甚至完全消失計(jì)為顯效；神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加在1～4 m/s，深淺感覺敏感，肢體蟻?zhàn)吒小⒙槟?、疼痛等癥狀有所好轉(zhuǎn)計(jì)為有效；神經(jīng)傳導(dǎo)速度與深淺感覺無(wú)變化，肢體蟻?zhàn)吒?、麻木、疼痛等癥狀未見好轉(zhuǎn)，甚至較治療前更為嚴(yán)重計(jì)為無(wú)效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。③神經(jīng)傳導(dǎo)速度：治療前與治療4 周后使用神經(jīng)電檢診儀（滬械注準(zhǔn)20192070470，型號(hào)：DNI-097）對(duì)兩組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目包括腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity, MCV）與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity, SCV）。④不良反應(yīng)：觀察并記錄治療期間兩組患者的不良反應(yīng)，包括皮疹、食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉、頭暈、頭痛。不良反應(yīng)發(fā)生率=（皮疹例數(shù)+食欲不振例數(shù)+惡心嘔吐例數(shù)+腹瀉例數(shù)+頭暈例數(shù)+頭痛例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖水平比較

治療前，兩組2 hPG、FPG 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4 周后，兩組2 hPG、FPG 均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組2 hPG、FPG 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較［(±s)，mmoL］

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較［(±s)，mmoL］

注：與治療前比較，※P＜0.05

images/BZ_195_271_1700_1229_1800.png研究組（n=51）對(duì)照組（n=51）t 值P 值12.72±1.50 12.58±1.82 0.424 0.673（7.24±0.49）※（7.30±0.54）※0.588 0.558 10.52±1.04 10.47±1.06 0.240 0.811（5.74±0.48）※（5.85±0.42）※1.232 0.221

2.2 兩組患者臨床療效比較

研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療前，兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV 與SCV比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4 周后，兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV 與SCV 高于治療前，且研究組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV 與SCV 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較［(±s)，m/s］

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較［(±s)，m/s］

注：與治療前比較，※P＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

3 討論

DPN 是糖尿病患者的常見并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床普遍認(rèn)為與多因素作用的結(jié)果有關(guān)，例如神經(jīng)組織內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積、高血糖激活多元醇通路、神經(jīng)元胰島素抵抗等，繼而造成外周神經(jīng)損傷[5]。DPN 患者早期表現(xiàn)為感覺異常與疼痛，隨著病程延長(zhǎng)與病情進(jìn)展，可以累及患者感覺、運(yùn)動(dòng)與自主神經(jīng)，給其健康與生存質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響?，F(xiàn)階段，臨床針對(duì)DPN 除了嚴(yán)格控制血糖指標(biāo)外，需要輔以改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、改善代謝紊亂、修復(fù)神經(jīng)與營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等病因處理或?qū)ΠY治療措施[6]。然而，臨床治療DPN 的藥物種類與用藥方案繁雜，導(dǎo)致臨床療效參差不齊[7]。因此，如何通過(guò)合理且安全的方案保障DPN 患者的預(yù)后已成為臨床學(xué)者研究的重點(diǎn)。

甲鈷胺是治療DPN 的常用藥物，其對(duì)于半胱氨酸合成與神經(jīng)元再生具有促進(jìn)作用，可以修復(fù)壞死神經(jīng)元[8]。同時(shí)，甲鈷胺能夠轉(zhuǎn)移甲基，改善神經(jīng)細(xì)胞負(fù)荷，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突出再生，修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞活力[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，甲鈷胺可以調(diào)節(jié)脂肪與蛋白質(zhì)代謝，對(duì)于穩(wěn)定控制血糖水平具有輔助作用[10]。中醫(yī)認(rèn)為，DPN 屬于“痹證”“消渴”等范疇，本病本虛標(biāo)實(shí)，主要與消渴久病致使血脈瘀滯、氣陰虧虛、四末陽(yáng)氣不足有關(guān)，故引起肢體疼痛、麻木等癥狀，治療時(shí)可取活血通絡(luò)之法[11]。丹參多酚酸鹽是以丹參為主要成分的中成藥制劑，具有化瘀、活血、通絡(luò)等功效[12]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽中活性成分丹參素鉀與丹參乙酸鎂等具有抑制血管平滑肌增生、抗氧化等作用，且促進(jìn)鉀通道開放，可抑制炎癥反應(yīng)與保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，調(diào)節(jié)醛糖還原酶活性[13-14]。本文研究發(fā)現(xiàn)，治療4 周后，兩組2 hPG、FPG 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組總有效率以及正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV 與SCV值高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果說(shuō)明：兩組患者在積極降糖治療后血糖水平均已改善，而在血糖值相近的情況下使用甲鈷胺與丹參多酚酸鹽聯(lián)合治療可以發(fā)揮出協(xié)同作用，進(jìn)一步促進(jìn)受損神經(jīng)與血管內(nèi)皮修復(fù)，使神經(jīng)突鉵傳遞與神經(jīng)遞質(zhì)減少逐漸恢復(fù)正常，繼而提高整體治療效果，加快感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度。從安全性來(lái)看，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果說(shuō)明，在常規(guī)甲鈷胺治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用丹參多酚酸鹽并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較為理想。

綜上所述，DPN 患者應(yīng)用甲鈷胺與丹參多酚酸鹽聯(lián)合治療效果確切，可以有效改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，適于臨床推廣。本研究未進(jìn)行隨訪，所以關(guān)于甲鈷胺與丹參多酚酸鹽聯(lián)合治療DPN 的遠(yuǎn)期效果仍需要延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步論證。