早期應(yīng)用達格列凈在急性心肌梗死急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后患者中的有效性及安全性

王法斌 孫夢涵 趙強 馬騰 劉俸君 楊大成

濟寧醫(yī)學(xué)院附屬滕州市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科（山東滕州 277500）

急性心肌梗死（AMI）是一種嚴重威脅人們生命健康的心血管疾病，具有較高的病死率。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療可迅速開通罪犯血管，恢復(fù)心肌供血，有效降低AMI 病死率。盡管如此，急診PCI 術(shù)后仍有近20%患者發(fā)展為心力衰竭（HF）［1］，心肌梗死患者一旦發(fā)展為HF，死亡風險增加1.5 倍［2］。而HF 發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)是心室重構(gòu)。因此，有效抑制AMI 后心室重構(gòu)可大大降低HF 發(fā)生率，改善AMI 患者預(yù)后［3］。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑聯(lián)合治療可有效抑制心肌梗死后心室重構(gòu)，但仍有20%～30%的心肌梗死患者發(fā)生心室重構(gòu)［4-5］。達格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑。目前研究［6］發(fā)現(xiàn)，達格列凈除具有降糖作用外，還具有滲透性利尿、降壓、抑制心肌纖維化、改善心肌能量代謝、改善心肌穩(wěn)態(tài)等多重作用。DAPA-HF 研究［7］證實，在HF 標準治療基礎(chǔ)上增加達格列凈可有效改善射血分數(shù)降低型心力衰竭（HFrEF）患者預(yù)后。然而，達格列凈早期應(yīng)用AMI 急診PCI 術(shù)后患者對心室重構(gòu)及心功能影響相關(guān)研究較少，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取滕州市中心人民醫(yī)院2020年9 月至2021 年9 月收治的68 例急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）急診PCI 術(shù)后患者，STEMI 診斷標準參考第4 版心肌梗死全球統(tǒng)一定義［8］。納入標準：（1）心電圖，心臟超聲確診STEMI，KillipⅠ-Ⅱ級；（2）年齡18～75 歲；（3）從發(fā)病到擬行PCI 術(shù)時間＜12 h。排除標準：（1）既往心力衰竭及陳舊性心肌梗死病史；（2）嚴重肝腎功能障礙；（3）心臟驟停或心源性休克；（4）對研究藥物過敏者；（5）近期服用達格列凈或隨訪期間停用達格列凈；（6）出院后處方存在除SGLT2i 外的其他降糖藥物；所有參與該研究患者均簽署知情同意書，并通過倫理委員會審批。

1.2 治療方法所有患者入院后均接受急診PCI術(shù)，術(shù)前給予替格瑞洛180 mg 及阿司匹林腸溶片300 mg 嚼服，局部麻醉（2%利多卡因），右側(cè)橈動脈穿刺，成功穿刺后置入6F 動脈鞘管，注入10 mL生理鹽水混合液（含200 μg 硝酸甘油及3 000 IU普通肝素），避免血管痙攣，送入造影導(dǎo)管及導(dǎo)絲進行冠脈造影檢查，根據(jù)造影結(jié)果制定PCI 方案。兩組患者急診PCI 術(shù)后給予抗凝，雙聯(lián)抗血小板、調(diào)脂、β-受體阻滯、ACEI 類藥物等基礎(chǔ)治療。研究組在基礎(chǔ)治療上，PCI 術(shù)后24 h 內(nèi)加用達格列凈（阿斯利康公司，國藥準字J20170040）治療，初始劑量5 mg，1 次/d，1 周后患者如無不耐受調(diào)整劑量為10 mg，1 次/d。出院后1、6 個月門診或電話隨訪，根據(jù)患者情況調(diào)整藥物劑量。

1.3 觀察指標應(yīng)用免疫電化學(xué)發(fā)光法檢測患者治療前后血清N末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）；由專業(yè)超聲醫(yī)師采用改良Simpson 法應(yīng)用彩色多普勒心臟超聲（ACUSON X150）檢查患者治療前后左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）；治療6 個月后統(tǒng)計心室重構(gòu)（LVEDV 增高達到20%診斷為心室重構(gòu)［9］）發(fā)生率、心力衰竭發(fā)生率及再住院率；觀察藥物不良反應(yīng)（癥狀性低血壓、低血糖、腎功能不全、尿路感染、血管神經(jīng)性水腫）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差表示，方差齊時兩組均數(shù)比較采用t檢驗，偏態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示；計數(shù)資料以 例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；Log-rank 檢驗比較兩組心力衰竭及再住院發(fā)生率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者治療前年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups 例（%）

2.2 兩組NT-proBNP及心臟超聲指標比較兩組患者治療前NT-proBNP、LVEF、LVEDV 及LVESV比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后1、6 個月后兩組NT-proBNP 較前均降低（P＜0.05）、LVEF 較前均提高（P＜0.05）；治療1、6 個月后，與對照組相比，研究組NT-proBNP、LVEF、LVEDV 及LVESV 等指標改善更明顯（P＜0.05）。組內(nèi)比較，相比治療1 個月后，6 個月后上述指標改善更明顯（P＜0.05），見表2；治療6 個月后，研究組患者心室重構(gòu)比例少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者NT-proBNP 與心臟超聲指標比較Tab.2 Comparision of NT-proBNP and cardiac ultrasound indexes between the two groups ±s

表2 兩組患者NT-proBNP 與心臟超聲指標比較Tab.2 Comparision of NT-proBNP and cardiac ultrasound indexes between the two groups ±s

注：與組內(nèi)治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別研究組對照組t 值P 值組別研究組對照組t 值P 值NT-proBNP（pg/mL）治療前1 084.7±107.6 1 105.2±115.5 1.078 0.294 LVEDV（mL）治療前108.7±13.5 109.5±14.3-0.781 0.632治療后1 個月421.8±63.4*#487.5±74.8*-2.76 0.021治療后6 個月221.5±38.7*#279.6±40.6*-3.24＜0.01治療后1 個月55.6±7.3*#52.4±6.9*2.234 0.031治療后6 個月58.7±8.2*#55.1±6.9*3.013 0.015治療后1 個月128.6±16.3*#139.4±15.5*-2.456 0.032治療后6 個月110.6±12.7#124.3±14.2*-3.197 0.012 LVEF（%）治療前48.9±6.8 49.1±7.1-1.878 0.273 LVESV（mL）治療前53.5±3.6 52.8±3.3 0.523 0.675治療后1 個月56.4±3.2*#59.8±3.9*-2.732＜0.01治療后6 個月53.8±3.7#56.8±4.1*-2.216 0.012

表3 兩組患者心室重構(gòu)發(fā)生率比較Tab.3 Comparison of the incidence of ventricular remodeling between the two groups 例（%）

2.3 兩組患者心力衰竭、再住院及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者治療6 個月后，相比對照組，研究組患者心力衰竭發(fā)生率更低（P＜0.05）。與對照組相比，研究組再住院率有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。在藥物導(dǎo)致的總不良反應(yīng)發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.745，P=0.386），見表5。

表4 兩組患者心力衰竭發(fā)生率及再住院率比較Tab.4 Comparison of heart failure incidence and rehospitalization rate between the two groups 例（%）

表5 兩組患者不良發(fā)生發(fā)生率比較Tab.5 Comparison of adverse events between the two groups 例（%）

3 討論

盡管急診介入治療可有效降低AMI 患者死亡風險，可使住院期間病死率降至4%～6%，但多數(shù)患者遠期仍有較高的HF 發(fā)生率［10］。目前研究證實心室重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活是心肌梗死后HF 發(fā)生發(fā)展的主要原因［11］。因此，有效抑制心室重構(gòu)可降低AMI 后HF 發(fā)生率，改善心肌梗死患者預(yù)后。目前臨床指南要求，對于所有AMI 患者如無禁忌均應(yīng)盡早使用ACEI/ARB、β-受體阻滯劑減少心室重構(gòu)，預(yù)防或延緩HF 的發(fā)展，降低死亡風險［12-13］。

達格列凈不僅有降糖作用，同時對心肌細胞也有保護作用，可有效預(yù)防和降低HF 患者的心血管死亡風險［14］?，F(xiàn)已成為治療HFrEF 的一線用藥。目前研究證實達格列凈對HFrEF 的獲益主要是通過減少容量負荷及改善血液動力學(xué)效應(yīng)等非降糖機制［15］。此外，在DECLARE 研究［16］中發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿合并心肌梗死病史患者作為MACE 和心血管死亡/HF 再住院的高風險人群，達格列凈可顯著降低兩種復(fù)合終點事件的風險。但目前在我國，達格列凈早期應(yīng)用于AMI 急診PCI 術(shù)后患者的相關(guān)研究仍較少。ANDREADOU 等［17］曾在動物心肌梗死實驗中證實，預(yù)先給予SGLT-2 抑制劑處理，可通過上調(diào)心肌STAT3 表達水平，降低IL-6 水平，從而起到抗心肌細胞凋亡、抗炎、抗心肌氧化等作用。此外，在心肌缺血模型中達格列凈預(yù)處理可以通過巨噬細胞活化來抑制成纖維細胞的分化，進而減少膠原蛋白的合成，從而阻止心臟功能的惡化［18-19］。本研究旨在AMI 急診PCI 術(shù)后早期應(yīng)用達格列凈減少心室重構(gòu)及HF 發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。國內(nèi)近期一項回顧性研究［20］顯示，達格列凈可作為一項獨立的保護因素減少AMI 患者PCI術(shù)后MACE事件發(fā)生率。眾所周知，NT-proBNP和LVEF 作為臨床評估心功能常用指標，與AMI患者心血管預(yù)后密切相關(guān)。趙艷軍等［21］的一項回顧性研究顯示，NT-proBNP 越高，LVEF 越低，心肌梗死患者28 d 死亡風險越高。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，在治療后1 個月和6 個月觀察患者NT-proBNP及LVEF 變化，與對照組相比較，研究組患者NTproBNP 均更低，LVEF 均更高，這也說明達格列凈不僅可改善心肌梗死患者早期預(yù)后，對中長期預(yù)后也有明顯改善。對于達格列凈能取得這一效果。目前研究［22］認為其可能機制是SGLT2 抑制劑通過提高葡萄糖及脂肪酸的氧化率，增加心臟酮酸的氧化產(chǎn)生更多的ATP，進而提高心肌能量代謝率來改善LVEF，但這一結(jié)果的具體機制仍需要進一步探究。本研究在結(jié)果顯示，1 個月時，兩組患者LVEDV 和LVESV 較治療前均有所增加，與研究組相比較，對照組LVEDV 和LVESV 增加更明顯，說明達格列凈可抑制心肌梗死后早期心室重構(gòu)。本研究結(jié)果與LEE 等［23］在動物實驗中證實SGLT-2 抑制劑早期應(yīng)用可減少缺血性心肌損傷后左室重構(gòu)和纖維化區(qū)域的擴大相似。同時我們研究發(fā)現(xiàn)，在治療6 個月時，與治療1 個月時相比，兩組患者LVEDV 和LVESV 均有所降低，與對照組相比較，研究組兩指標改善更加明顯。這與LIU等［24］證實達格列凈可預(yù)防AMI 患者心室中晚期心室重構(gòu)的結(jié)果一致。從本研究結(jié)果不難看出，達格列凈早期應(yīng)用不僅可以抑制心肌梗死后早期心室重構(gòu)，同時對中晚期心室重構(gòu)也有明顯抑制作用。經(jīng)過6 個月治療我們發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，雖然研究組心力衰竭發(fā)生率明顯降低，但研究組再住院率較對照組無見明顯下降趨勢，這一結(jié)果與既往研究［25］并不完全一致，可能與隨訪時間相對較短有關(guān)。除此之外，在不良反應(yīng)方面我們發(fā)現(xiàn)，雖然研究組不良反應(yīng)總的發(fā)生率較對照組有增高的趨勢，這可能與本研究觀察時間相對較短、樣本量較少有關(guān)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。該研究結(jié)果與DAPA-HF 研究［26］對達格列凈安全性分析結(jié)果相一致，這也說明達格列凈早期應(yīng)用AMI 急診PCI 術(shù)后患者具有良好的安全性。

綜上所述，達格列凈早期應(yīng)用可有效減少AMI 急診PCI 術(shù)后患者心室重構(gòu)，改善心功能，且安全性相對較好。這為達格列凈在AMI 患者中早期應(yīng)用提供的一定的臨床依據(jù)，但本研究樣本量偏小，觀察指標相對較少，隨訪時間較短。研究對象為Killip Ⅰ-Ⅱ級AMI 患者，心功能相對較好，缺乏Killip Ⅲ-Ⅳ級患者。研究結(jié)論仍需要更大規(guī)模的臨床研究長期隨訪進一步證實其早期應(yīng)用的有效性及安全性。