延展期抗凝和標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療特發(fā)性靜脈血栓栓塞性疾病療效對比

韓靜 常延河 劉運秋 劉曉宇

開灤總醫(yī)院（河北唐山 063000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種因深靜脈內(nèi)血栓形成而導(dǎo)致靜脈阻塞回流障礙的臨床常見疾病，主要包括肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）和深靜脈血栓形成（deep veinthrombosis，DVT）兩種類型。PTE多繼發(fā)于DVT。VTE 病死率僅次于心肌梗死及腦卒中［1］。該病在各國均有很高發(fā)病率，國內(nèi)報道2007-2016 年期間VTE 患者住院率增加了5 倍以上［2］。張美鳳等［3］發(fā)現(xiàn)，給予住院高風(fēng)險VTE 患者預(yù)防性抗凝治療后6 個月內(nèi)仍有23.40%（22/94）發(fā)生PTE。VTE 按誘因可分為三類，分別為存在遺傳性危險因素VTE，存在獲得性危險因素VTE，無誘因VTE。其中無誘因VTE稱為特發(fā)性VTE［4］。經(jīng)3 個月標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療［4］，VTE 患者30 d 的全因病死率及PTE 相關(guān)病死率分別從6.6%和3.3%降到4.9%和1.8%［5-6］，1 年復(fù)發(fā)率約為4.5%，3 年復(fù)發(fā)率約15%［7］。通常將3 個月以后的抗凝治療稱為延展期抗凝治療［4，8-11］。指南［4］推薦經(jīng)3 個月標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療后，誘因去除VTE 患者可停止抗凝，但是活動期腫瘤、抗心磷脂抗體綜合征等存在持續(xù)誘因的VTE 患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高，建議延展期抗凝治療。EISCHER 等［12］發(fā)現(xiàn)，在停止抗凝治療40 個月后有22%的特發(fā)性VTE 患者復(fù)發(fā)，另一項Meta 分析［13］結(jié)果顯示，特發(fā)性VTE 首次發(fā)病后第1 年復(fù)發(fā)風(fēng)險10%，此后為每年5%。對于延長特發(fā)性VTE 患者抗凝治療是否能降低復(fù)發(fā)率及相關(guān)出血風(fēng)險，國外有不同研究結(jié)論。有研究［14］認(rèn)為，對于特發(fā)性VTE 給予延展期抗凝治療并未改善VTE 復(fù)發(fā)，但增加大出血風(fēng)險，而CASTELLUCCI 等［15］的Meta分析中顯示在延展期抗凝治療期間并未增加出血風(fēng)險。國內(nèi)尚無相關(guān)研究報道。如何在治療獲益的同時規(guī)避出血的風(fēng)險，是我們需要思考的。VTE-BLEED 評分系統(tǒng)是經(jīng)過最充分外部驗證的出血風(fēng)險評估工具［16］，本研究旨在探討通過VTE-BLEED 評分給予低出血風(fēng)險（＜2 分）的特發(fā)性VTE 患者延長抗凝治療時間，觀察療效及安全性，為制定特發(fā)性VTE 患者的治療方案提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集開灤總醫(yī)院2013 年1月1日至2016 年12 月31 日收治的首次確診為特發(fā)性VTE 的患者365 例，其中40 例治療依從性差不規(guī)范，19 例因各種原因不能隨訪，最終符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者306 例，年齡24～85 歲，平均（62.91 ± 14.4）歲，男184 例（60.1%），女122 例（39.9%）。入組患者隨機分為標(biāo)準(zhǔn)抗凝組（抗凝3 個月），延展期抗凝組治療（抗凝36 個月）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)病并且抗凝療程滿3 個月；（2）治療期間抗凝達標(biāo)并且能配合完成36 個月隨訪；（3）經(jīng)血管彩超聲檢查或CT 靜脈造影或靜脈血管造影首次確診為DVT 的患者，或者經(jīng)CT 肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）或肺通氣/灌注掃描（ventilation/perfusion scan，V/Q scan）首次明確確診的PTE 患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有誘因VTE 患者，主要包括：近3 個月因手術(shù)、創(chuàng)傷、骨折或者急慢性內(nèi)科疾病需制動或臥床，妊娠，口服避孕藥物，未經(jīng)控制的惡性腫瘤、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征、易栓癥、腎病綜合征等［17］；（2）患者有其他長期的抗凝指征（如房顫），并且出血風(fēng)險高［18］（如口服額外的抗血小板藥物、血小板減少、凝血障礙）或預(yù)期壽命＜5 年；（3）非首次發(fā)病VTE 患者；（4）因各種原因不能配合規(guī)范抗凝及隨訪者；（5）VTEBLEED 評分出血高風(fēng)險（≥2 分）（活動性惡性腫瘤2 分，基線時有未控制高血壓的男性患者1分，貧血1.5 分，出血史1.5 分，≥60 歲1.5 分，腎功能不全1.5 分）。開灤總醫(yī)院倫理委員會通過并批準(zhǔn)本研究（編號：2020026），患者均知情并簽署同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集收集所有入組患者資料，詳細記錄抗凝治療過程及抗凝治療中出現(xiàn)的各種事件。記錄以下內(nèi)容：（1）年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史。（2）基礎(chǔ)疾病情況，高血壓病、糖尿病、冠心病、腦血管病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等。VTE的類型，包括僅有DVT、僅有PTE、DVT 合并PTE。（3）實驗室檢查：血漿D-二聚體（D-Dimer）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、B 型鈉尿肽（BNP），以上指標(biāo)均測定于開灤總醫(yī)院檢驗科，為患者入院后首次抽血化驗結(jié)果。（4）入院首次心臟及血管彩超結(jié)果，CTPA 及V/Q 顯像結(jié)果。（5）記錄VTE 患者的危險分層［4］。

1.2.2 治療過程及隨訪所有患者確診后前3 個月均給予標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，病初給予低分子肝素或肝素治療，病情平穩(wěn)后予序貫華法林或利伐沙班口服，口服華法林需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）使其維持在2～3 之間，服用利伐沙班患者監(jiān)測D-二聚體，使其保持在正常范圍，記錄化驗數(shù)值及用藥情況。標(biāo)準(zhǔn)抗凝組治療3個月后停止抗凝。所有入組患者出院后每3 個月隨訪1 次，記錄患者用藥及化驗指標(biāo)監(jiān)測情況，是否有新發(fā)臨床癥狀及出血情況，完善血漿D-二聚體、血管彩超及V/Q 顯像檢查，如有異常情況隨時就診，共隨訪36 個月。

1.2.3 結(jié)局事件主要結(jié)局事件為VTE 首次復(fù)發(fā)，次要結(jié)局事件為出血，包括大出血及臨床相關(guān)非大出血［19］。（1）判斷是否復(fù)發(fā)通過兩種途徑，第一種是因患者隨訪期間再次出現(xiàn)PTE 或者DVT癥狀，可疑VTE 復(fù)發(fā)，經(jīng)影像學(xué)手段確診復(fù)發(fā)［4］。第二種是患者常規(guī)隨訪中發(fā)現(xiàn)D-Dimer 異常升高（經(jīng)年齡校正），經(jīng)過影像學(xué)檢查確診復(fù)發(fā)［4］。（2）判斷大出血標(biāo)準(zhǔn)［4］：致命性出血，顱內(nèi)、關(guān)節(jié)、心包等重要臟器出血，出血導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，在48 h 內(nèi)引起Hgb 下降20 g/L 以上，需要輸2 個單位以上紅細胞，出血需要手術(shù)介入治療等。（3）判斷臨床相關(guān)非大出血標(biāo)準(zhǔn)［4］：自發(fā)性皮膚出血面積＞25 cm2，自發(fā)性鼻出血或者牙齦出血大于5 min，持續(xù)24 h 肉眼血尿，便血，出血需要輸＜2 個單位紅細胞等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用EpiData 3.1 軟件建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間均數(shù)比較用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，采用χ2檢驗進行組間比較。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，用log-rank 檢驗進行結(jié)局事件發(fā)生率的比較。應(yīng)用Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析抗凝治療時間與VTE 患者結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。以P＜0.05 定義為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群的基本特征共306 例VTE 患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)并完成研究，其中標(biāo)準(zhǔn)抗凝組155 例（50.65%），延展期抗凝組151 例（49.35%）。兩組之間的性別、年齡、BMI、D-二聚體、吸煙比例、診斷疾?。▋H有DVT、僅有PTE、DVT 合并PTE）、高血壓、糖尿病、冠心病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、腦血管病、危險分層的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組VTE 患者的基本特征分析Tab.1 Comparison of the basic characteristics of the VTE patients in two groups ±s

表1 兩組VTE 患者的基本特征分析Tab.1 Comparison of the basic characteristics of the VTE patients in two groups ±s

人群特征年齡（歲）性別［ 例（%）］合計（n=306）61.54±11.54標(biāo)準(zhǔn)抗凝組（n=155）61.80±10.89延展抗凝組（n=151）61.26±12.21 P 值0.685 9 0.513 6男女BMI（kg/m2）診斷（DVT/PTE）［ 例（%）］僅有DVT僅有PTE DVT 合并PTE吸煙［ 例（%）］合并疾?。?例（%）］高血壓糖尿病冠心病慢性肺病腦血管病D-二聚體危險分層［ 例（%）］低危中高危184（60.13）122（39.87）25.92±3.69 96（61.94）59（38.06）25.54±4.09 88（58.28）63（41.72）26.30±3.20 0.072 0 0.818 5 24（7.85）89（29.08）193（63.07）108（35.29）11（7.10）47（30.32）97（62.58）55（35.48）13（8.61）42（27.81）96（63.58）53（35.10）0.943 9 193（63.07）67（21.90）57（18.63）46（15.03）28（9.15）1.72（0.98，2.59）100（64.52）32（20.65）28（18.06）24（15.48）15（9.68）1.93（1.09，2.63）93（61.59）35（23.18）29（19.21）22（14.57）13（8.61）1.50（0.97，2.51）0.595 9 0.592 1 0.797 8 0.823 0 0.745 9 0.178 3 0.413 6 65（21.24）241（78.76）30（19.35）125（80.65）35（23.18）116（76.82）

2.2 VTE 患者結(jié)局事件發(fā)生情況對所有入組患者進行結(jié)局事件的隨訪，共53 例患者出現(xiàn)VTE 復(fù)發(fā)，其中標(biāo)準(zhǔn)抗凝組45例，延展期抗凝組8例，兩組之間復(fù)發(fā)的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。共8 例患者出現(xiàn)大出血，其中標(biāo)準(zhǔn)抗凝組3 例，延展期抗凝組5 例，兩組之間大出血事件的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.450 8）。共51例患者出現(xiàn)臨床相關(guān)非大出血，其中標(biāo)準(zhǔn)抗凝組21 例，延展期抗凝組30 例，兩組之間臨床相關(guān)非大出血事件的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.138 1），見表2。

表2 VTE 患者結(jié)局事件發(fā)生情況Tab.2 Comparison of the outcome events in the VTE patients in two groups 例（%）

2.3 VTE 患者結(jié)局事件的Kaplan-Meier 生存曲線分析由圖1 可見，與標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療相比，延展期抗凝治療能顯著降低VTE 復(fù)發(fā)的發(fā)生率（logrank 檢驗，P＜0.000 1）。由圖2 所示，與標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療相比，延展期抗凝治療未增加VTE 大出血的發(fā)生率（log-rank 檢驗，P=0.458 8）。與標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療相比，延展期抗凝治療未能增加VTE 臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率（log-rank 檢驗，P=0.244 8），見圖3。

圖1 不同抗凝治療時間的VTE 患者復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 The Kaplan-Meier survival curves for incidence of VTE recurrencer in the VTE patients with different anticoagulation therapy duration

圖2 不同抗凝治療時間的VTE 患者大出血的Kaplan-Meier 生存曲線Fig.2 The Kaplan-Meier survival curve for major bleeding in VTE patients with different duration of anticoagulation

圖3 不同抗凝治療時間的VTE 患者臨床相關(guān)非大出血的Kaplan-Meier 生存曲線Fig.3 Kaplan-Meier survival curves for clinically relevant non-major bleeding in VTE patients with different duration of anticoagulant therapy

2.4 抗凝治療時間對VTE患者結(jié)局事件的影響以VTE 患者結(jié)局事件和生存時間為因變量，以抗凝治療時間（標(biāo)準(zhǔn)抗凝/延展期抗凝）為自變量，調(diào)整年齡、性別、BMI、診斷（DVT/PTE）、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺病、腦血管病、D-二聚體、危險分層因素，進行Cox 回歸分析。有表3 所示，與標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療相比，延展期抗凝治療能顯著降低VTE 復(fù)發(fā)的風(fēng)險（HR=0.44，95%CI：0.19～0.99），不增加VTE 大出血和臨床相關(guān)非大出血的風(fēng)險，HR（95%CI）分別為1.00（0.24，4.19），1.71（0.83，3.51）。

表3 VTE 患者結(jié)局事件的多因素Cox 回歸模型分析Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of outcome events in VTE patients

3 討論

VTE 年發(fā)病率大約為0.1%～0.27%，近20%的患者在發(fā)病初期猝死，即便給予充分治療，約11%患者在患病后前3 個月死亡［17］。特發(fā)性VTE 占所有VTE 疾病25%～50%，停止抗凝后第1 年有5%～27%復(fù)發(fā)，其中5%～13%患者死亡［17，20］。本研究特發(fā)性VTE 標(biāo)準(zhǔn)抗凝組停止抗凝后復(fù)發(fā)率逐漸上升，3 年復(fù)發(fā)率是29%。研究發(fā)現(xiàn)［21］D-二聚體有望成為預(yù)測重癥COVID-19 患者發(fā)生VTE 風(fēng)險的有效指標(biāo)。但是在一項納入293 例特發(fā)性VTE 患者前瞻性研究中［22］，D-二聚體陰性患者停用抗凝，隨訪5 年時，停止抗凝治療的男性患者中VTE的年復(fù)發(fā)率和累積復(fù)發(fā)率分別為5.1%和29.7%。在另一個納入732 例特發(fā)性VTE 患者的前瞻性隊列研究中［16］，接受口服抗凝藥治療的D-二聚體陽性患者VTE 復(fù)發(fā)事件較停止抗凝治療的D-二聚體陰性患者顯著減少（每年0.9%vs.6.2%）。因此通過延展期抗凝治療來降低特發(fā)性VTE 復(fù)發(fā)率顯得尤為重要。國內(nèi)一項回顧性研究［23］表明抗凝療程是影響無誘因肺栓塞復(fù)發(fā)的獨立危險因素，6～12 個月抗凝療程復(fù)發(fā)率高達53.1%，12～24 個月抗凝療程復(fù)發(fā)率35.6%，＞24 個月抗凝療程復(fù)發(fā)率23.3%。另有研究［24］顯示，按推薦劑量口服抗凝藥比不按推薦劑量應(yīng)用抗凝藥能降低VTE 復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR=10.5，95%CI：1.28～85.9）。本研究為前瞻性隨機對照研究，隨訪36 個月，延展期抗凝組復(fù)發(fā)率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)抗凝組（5.3%vs.29.0%，P＜0.000 1）。與標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療相比，延展期抗凝治療能顯著降低VTE 復(fù)發(fā)的風(fēng)險（HR=0.44，95%CI：0.19～0.99）。結(jié)果提示給予特發(fā)性VTE 患者推薦劑量抗凝藥物延展期抗凝治療對于降低復(fù)發(fā)率、改善遠期預(yù)后有積極意義。

延展期抗凝治療降低復(fù)發(fā)率的同時需要關(guān)注出血的風(fēng)險?；诔鲅膰?yán)重程度將活動性出血分為：大出血、臨床相關(guān)性非大出血及小出血［19］。應(yīng)用抗凝藥出血風(fēng)險，不同的研究有不同的結(jié)果。一篇納入15 項實驗的Meta 分析［18］中，特發(fā)性VTE 患者采用華法林或者直接口服抗凝藥（DOAC）抗凝治療后VTE 復(fù)發(fā)率都較低（華法林：RR=0.51，95%CI：0.26～1.01；DOAC：RR=0.17，95%CI：0.11～0.26），但嚴(yán)重出血發(fā)生率增加（華法林：RR=2.91，95%CI：1.12～7.56；DOAC：RR1.97，95%CI：0.29～13.64）。BRADBURY 等［25］一項隨機對照實驗研究表明，相比較常規(guī)抗凝，延長抗凝治療中大出血及臨床相關(guān)非大出血的風(fēng)險事件并無增加。研究［26］表明VTE-BLEED 評分系統(tǒng)低危（＜2 分）的長期抗凝患者，年出血發(fā)生率為2.8%。為保證入組患者的安全性，本研究應(yīng)只納入VTEBLEED評分系統(tǒng)評分＜2分的低危患者。研究結(jié)果顯示，隨訪36 個月，標(biāo)準(zhǔn)抗凝組和延展期抗凝組大出血發(fā)生率差異統(tǒng)計學(xué)意義（1.94%vs.3.31%，P=0.450 8）。標(biāo)準(zhǔn)抗凝組和延展期抗凝組臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率差異統(tǒng)計學(xué)意義（13.55%vs.19.87%，P=0.138 1），延展期抗凝治療未能增加大出血和臨床相關(guān)非大出血的風(fēng)險，HR（95%CI）分別為1.00（0.24，4.19）、1.71（0.83，3.51）。出血風(fēng)險未增加考慮可能與應(yīng)用VTE-BLEED 評分系統(tǒng)選擇低危出血風(fēng)險患者入組有關(guān)，提示正確評估出血風(fēng)險的可以提高延展期抗凝的安全性。

綜上所述，特發(fā)性VTE 累積復(fù)發(fā)率逐年上升，建議給予低風(fēng)險出血人群延展期抗凝治療，治療期間要不斷動態(tài)評估出血風(fēng)險，隨時調(diào)整治療。對于出血高風(fēng)險特發(fā)性VTE 患者應(yīng)權(quán)衡出血和抗凝治療的獲益比，征求患者及家屬的意見，制定個體化治療方案。本研究為單中心研究，樣本量不大，少部分患者失訪，在一定程度上難免存在選擇偏倚，研究結(jié)果仍需大樣本多中心前瞻性研究進一步驗證。對高風(fēng)險出血VTE 人群，可進一步尋找能預(yù)測VTE 復(fù)發(fā)的指標(biāo)指導(dǎo)治療。