明目地黃丸聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫臨床研究

王志勇，戚俊凱，羅順利

周口市眼科醫(yī)院，河南 周口 466000

糖尿病視網(wǎng)膜病變是臨床上常見的糖尿病并發(fā)癥，是由糖尿病引起的視網(wǎng)膜微血管損害的典型眼底病變[1]。按照病情發(fā)展可分為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變、增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，而黃斑水腫是糖尿病視網(wǎng)膜病變的常見并發(fā)癥，可發(fā)生于任何階段的糖尿病視網(wǎng)膜病變中，是糖尿病患者視力下降、致盲的常見原因[2]。玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物已成為伴有黃斑水腫的糖尿病視網(wǎng)膜病變的一線治療方案[3]，其有效性已得到證實[4]。雷珠單抗是常用的抗VEGF 藥物，藥理作用主要為抑制VEGF-A 受體，抑制新生血管組織的形成，從而延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，改善患者視力，減輕黃斑水腫[5]。但抗VEGF 藥物目前存在一定的局限性，如藥量難以維持長效、部分患者反應(yīng)不敏感、反復(fù)眼內(nèi)注射對視網(wǎng)膜的損傷仍有待觀察等，且頻繁注射也會導(dǎo)致藥物進(jìn)入血液循環(huán)，增加心腦血管等多系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險[6-7]。因此，臨床上為減少注射次數(shù)、提高短期和長期療效，需聯(lián)合其他治療方案。中醫(yī)藥療法可通過多途徑、多層面、多靶點發(fā)揮作用[8]。糖尿病視網(wǎng)膜病變的病機特點為陰虛為本、燥熱為標(biāo)，肝腎陰虛證為臨床常見證型。明目地黃丸具有滋腎、養(yǎng)肝、明目的功效，是眼科常用中成藥，適用于肝腎陰虛證糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，臨床報道表明，明目地黃丸治療糖尿病視網(wǎng)膜病變具有良好療效[9-10]。本研究在玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗的基礎(chǔ)上加用明目地黃丸治療肝腎陰虛型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫患者，取得了良好療效，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《我國糖尿病性視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014 年）》[11]制定的糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷標(biāo)準(zhǔn)、非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)及黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[12]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]擬定肝腎陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：視物模糊，目睛干澀。次癥：頭暈耳鳴，五心煩熱，大便干結(jié)，腰膝酸軟。舌脈：舌暗紅、少苔，脈細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)年齡18～70 歲，性別不限；符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅱ～Ⅲ期，單眼病變，伴有黃斑水腫，黃斑中心凹周圍范圍內(nèi)視網(wǎng)膜平均厚度≥250 μm，自覺視力下降；符合肝腎陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)；屈光間質(zhì)基本清晰，不影響眼底檢查；入組前未接受過玻璃體腔注藥手術(shù)或玻璃體手術(shù)治療；入組前3 個月血糖指標(biāo)控制穩(wěn)定；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)由視網(wǎng)膜靜脈阻塞等原因?qū)е碌狞S斑水腫；接受本次治療前3 個月內(nèi)接受過激光光凝手術(shù)等手術(shù)治療者；合并青光眼、角膜炎、葡萄膜炎等其他眼科疾??；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾?。贿^敏體質(zhì)或?qū)Ρ驹囼炗盟幍囊阎煞诌^敏。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他嚴(yán)重并發(fā)癥；需行激光光凝手術(shù)或其他手術(shù)治療；自行退出試驗。

1.6 一般資料納入2020 年1 月—2021 年12 月在周口市眼科醫(yī)院診療的90 例肝腎陰虛型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫患者作為研究對象行前瞻性研究。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組各45 例。對照組及觀察組各脫落3 例，最終2 組分別完成42 例。對照組男25 例，女17 例；平均年齡（51.12±5.54）歲；糖尿病病程4～14 年，平均（8.28±3.05）年；糖化血紅蛋白平均（6.61±1.25）%；患眼：左眼27 例，右眼15 例；非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變分期：Ⅱ期5 例，Ⅲ期37 例。觀察組男26 例，女16 例；平均（51.49±5.86）歲；糖尿病病程5～15 年，平均（8.17±3.09）年；糖化血紅蛋白平均（6.62±1.28）%；患眼：左眼26 例，右眼16 例；非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變分期：Ⅱ期4 例，Ⅲ期38 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)周口市眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（周醫(yī)審20190426）。

2 治療方法

2 組均給予糖尿病的規(guī)范化治療，包括控制血糖、飲食干預(yù)、合理鍛煉等。

2.1 對照組給予雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Stein AG，注冊證號S20170003，規(guī)格：10 mg/mL），緩慢玻璃體腔內(nèi)注射，每次0.05 mL（含雷珠單抗0.5 mg），每月1 次，給藥方法均嚴(yán)格按照說明書操作，所有操作由同一名醫(yī)生完成。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予明目地黃丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z11021247）口服，每次6 g，每天2 次。

2 組均連續(xù)治療3 個月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。主癥（視物模糊、目睛干澀）按照病情輕重分別計為0 分、2 分、4 分、6 分，次癥（頭暈耳鳴、五心煩熱、大便干結(jié)、腰膝酸軟）按照病情輕重分別計為0 分、1 分、2 分、3 分，總分0～24 分，積分越高代表病情越重。于治療前、治療3 個月后評定。②視功能。應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)視力檢查表評估患者的最佳矯正視力（轉(zhuǎn)化為LogMAR 進(jìn)行統(tǒng)計）。于治療前、治療3 個月后評估。③黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、黃斑視網(wǎng)膜體積。使用三維光學(xué)相干斷層掃描儀檢測患者的黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、黃斑視網(wǎng)膜體積。于治療前、治療3 個月后檢測。④眼底檢查相關(guān)指標(biāo)。使用眼底熒光血管造影儀檢查患者的眼底狀況，記錄血管滲漏面積、微血管瘤數(shù)、毛細(xì)血管無灌注區(qū)面積、視網(wǎng)膜循環(huán)時間。于治療前、治療3 個月后檢查。⑤實驗室檢查指標(biāo)。由周口市眼科醫(yī)院檢驗科使用血細(xì)胞分析儀檢測患者的血常規(guī)，并計算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、VEGF、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）水平，試劑盒采購自北京愛迪博生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作。于治療前、治療3 個月后檢測。⑥不良反應(yīng)。觀察并記錄2 組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]中的標(biāo)準(zhǔn)擬定。顯效：視力較治療前進(jìn)步≥4 行；眼底檢查示視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)減少或消失，眼底出血量減少或消失，滲出量減少或消失；眼底熒光血管造影示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間明顯縮短，黃斑水腫程度明顯減輕，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕。有效：視力較治療前進(jìn)步≥2 行；眼底檢查示視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)減少或消失，眼底出血量減少或消失，滲出量減少或消失，上述有1 項指標(biāo)達(dá)到要求；眼底熒光血管造影示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間縮短，黃斑水腫程度減輕，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕。無效：未達(dá)到上述指標(biāo)要求。惡化：視力較治療前退步≥2 行；出現(xiàn)增殖性改變；視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)擴大，黃斑水腫加重。治療3 個月后評定療效。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療3 個月后，對照組總有效率80.95%，觀察組總有效率95.24%，2 組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.086，P=0.043）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較見表3。治療前，2 組最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組最佳矯正視力均較治療前改善，黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度值均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度值均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較（±s）

表3 2 組治療前后最佳矯正視力、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后眼底檢查相關(guān)指標(biāo)比較見表4。治療前，2 組血管滲漏面積、微血管瘤數(shù)、毛細(xì)血管無灌注區(qū)面積、視網(wǎng)膜循環(huán)時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組微血管瘤數(shù)均較治療前減少，血管滲漏面積、毛細(xì)血管無灌注區(qū)面積均較治療前縮小，視網(wǎng)膜循環(huán)時間均較治療前縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組微血管瘤數(shù)少于對照組，血管滲漏面積、毛細(xì)血管無灌注區(qū)面積均小于對照組，視網(wǎng)膜循環(huán)時間較對照組縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后眼底檢查相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表4 2 組治療前后眼底檢查相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后實驗室檢查指標(biāo)比較見表5。治療前，2 組NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）

表5 2 組治療前后實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.7 不良反應(yīng)2 組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

5 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變歸屬于中醫(yī)學(xué)消渴內(nèi)障范疇，屬本虛標(biāo)實之證。肝腎陰虛證患者因消渴日久，遷延不愈，傷陰耗氣，肝腎陰虛，陰不制陽，陰虛內(nèi)熱，煎灼營陰致津液虧虛，氣血精液不能上輸于目，目失滋養(yǎng)，故視物昏花；血行澀滯，脈道不濡而成瘀，可出現(xiàn)血管瘤、出血、滲出，故視功能異常。治療上當(dāng)以滋補肝腎、潤燥明目為主。明目地黃丸中的六味地黃丸（熟地黃、酒山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉）滋補肝腎，補益精血。枸杞子補肝明目、菊花平肝明目，二者清補兼施。白芍為酸斂收聚之品，具有養(yǎng)血柔肝功效；當(dāng)歸養(yǎng)血和血，加強補益精血的作用，合白芍滋養(yǎng)肝血，可使目得血而視。石決明具有平肝潛陽、除熱明目功效；蒺藜具有平肝解郁、活血祛風(fēng)、明目功效，可疏利厥陰經(jīng)氣，宣啟郁滯之玄府，利于精血升運至目系。有動物實驗結(jié)果表明，明目地黃丸對糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜起保護作用[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分及最佳矯正視力、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、黃斑視網(wǎng)膜體積值均低于對照組，微血管瘤數(shù)少于對照組，血管滲漏面積、毛細(xì)血管無灌注區(qū)面積均小于對照組，視網(wǎng)膜循環(huán)時間較對照組縮短，提示明目地黃丸聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗具有良好的臨床療效，能減少黃斑中心視網(wǎng)膜厚度，改善眼底狀況，提高視功能，緩解患者的癥狀和體征。

有研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變屬于炎癥性疾病，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生與病情進(jìn)展過程受全身慢性炎癥的影響[15]。NLR 是一種新的炎癥標(biāo)志物，可反映機體的炎癥狀態(tài)。有研究指出，NLR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變存在聯(lián)系，其水平越高，代表糖尿病視網(wǎng)膜病變程度越嚴(yán)重[16]。MCP-1 是一種CC 類趨化因子，參與機體炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者房水、玻璃體液、視網(wǎng)膜血管壁及相關(guān)細(xì)胞中MCP-1 的表達(dá)水平均升高[17]。因此MCP-1可作為糖尿病視網(wǎng)膜病變的生物標(biāo)志物。另外，由于2 型糖尿病患者存在血糖偏高，糖代謝異常可打破氧化與抗氧化之間的動態(tài)平衡狀態(tài)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進(jìn)而通過多種途經(jīng)導(dǎo)致線粒體功能障礙、炎癥等，使視網(wǎng)膜出現(xiàn)損傷。在高糖環(huán)境下，AGEs 作為氧化應(yīng)激產(chǎn)物不斷產(chǎn)生，不僅能阻塞視網(wǎng)膜血管，還可介導(dǎo)VEGF 相關(guān)通路，導(dǎo)致血管滲漏及黃斑水腫[18]。VEGF 是視網(wǎng)膜新血管生成的誘導(dǎo)劑、血管滲漏的增強劑，其水平異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度有顯著相關(guān)性[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平均低于對照組，提示明目地黃丸聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗可減輕炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，明目地黃丸聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療肝腎陰虛型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變伴黃斑水腫患者具有良好的臨床療效，能改善眼底狀況，提高視功能，緩解癥狀和體征，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，安全性高。