化學(xué)治療Ⅲ期肺鱗狀細(xì)胞癌及肺腺癌后患者骨密度變化

孫永兵,戚 昕,蘇路路,鄒 智,屈 敏,閆峰山,朱嘉棟,倉順東,程曉光,李永麗*

(1.鄭州大學(xué)附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,河南 鄭州 450003;2.河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,3.腫瘤中心,4.健康管理學(xué)科 河南省慢病健康管理重點實驗室,河南 鄭州 450003;5.北京積水潭醫(yī)院放射科,北京 102208)

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1],其中非小細(xì)胞肺癌占80%以上[2]。鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)和腺癌是非小細(xì)胞肺癌最常見類型,臨床表現(xiàn)雖相似,但致病機(jī)制及預(yù)后不同。以鉑為基礎(chǔ)的化學(xué)治療(化療)可有效治療肺癌,但不同患者間療效及劑量限制性毒性存在差異[3]。化療藥物可直接作用于骨細(xì)胞,導(dǎo)致骨吸收增加[4];含鉑化療藥物可使肺癌患者骨密度(bone mineral density, BMD)降低。利用定量CT(quantitative CT, QCT)可通過測量L1～L2椎體而評估BMD,預(yù)測骨折風(fēng)險[5]。本研究對比觀察Ⅲ期肺鱗癌與肺腺癌患者化療后BMD改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年10月—2021年10月于河南省人民醫(yī)院就診的44例Ⅲ期肺鱗癌(鱗癌組)和47例Ⅲ期肺腺癌(腺癌組)患者。鱗癌組男32例、女12例,年齡51～78歲、平均(62.9±9.7)歲;腺癌組男29例、女18例,年齡50～78歲、平均(62.3±10.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥50歲;②經(jīng)穿刺活檢確診肺癌,且未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③TNM分期為Ⅲ期;④接受規(guī)律化療,化療前后均未應(yīng)用影響B(tài)MD藥物如鈣劑、糖皮質(zhì)激素、氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺等。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②因化療效果差而中途更換用藥方案;③合并高血壓、糖尿病、皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)等;④胸部CT圖像質(zhì)量欠佳;⑤胸部CT與QCT掃描參數(shù)不一致;⑥罹患胸腰椎損傷或接受金屬內(nèi)固定物植入術(shù)。本研究經(jīng)院倫理委員會審批通過[(2022)倫審第(115)號]。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 化療方案 對鱗癌組28例采用多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑,8例采用多西他賽聯(lián)合順鉑,5例為吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑,2例多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑,1例培美西塞聯(lián)合奈達(dá)鉑;腺癌組26例采用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑,6例培美曲塞聯(lián)合順鉑,8例培美曲塞聯(lián)合卡鉑,7例多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑。以21天為1個化療周期,共實施4～6個周期。

1.3 儀器與方法 采用GE LightSpeed VCT 64排CT儀分別于化療前日(基線期)及第1、2、3個周期化療后1周內(nèi)行胸部平掃,范圍自肺尖至L2椎體下緣;參數(shù):管電壓120 kVp,管電流100 mA,螺距0.985,FOV 500 mm×500 mm,層厚及層間隔均為5 mm。

掃描結(jié)束后將重建CT圖像傳至Mindways QCT Pro工作站;行QCT掃描前,以歐洲脊柱體模(No.145)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校正。由1名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)、具有5年以上工作經(jīng)驗的影像科主治醫(yī)師(醫(yī)師A)測量BMD,由另1名影像科副主任醫(yī)師(醫(yī)師B)審核;避開骨島、骨皮質(zhì)、骨質(zhì)增生、各腰椎小關(guān)節(jié)和椎體中央溝,分別于L1和L2椎體中心層面手動勾畫面積約9 mm2的ROI(圖1、2),并使之盡可能包含更多骨松質(zhì),測量BMD[6];對每個椎體均反復(fù)測量3次,取平均值;以L1、L2椎體的均值為最終結(jié)果。

圖1 患者男,52歲,右肺中葉內(nèi)段Ⅲ期鱗癌,接受多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑化療 A～D.分別于基線期(A)及第1個(B)、第2個(C)及第3個(D)化療周期后在軸位(上圖)和矢狀位(下)CT 圖中的L1、L2椎體內(nèi)勾畫ROI(紅圈區(qū)域)測量BMD示意圖,所測BMD分別為143.50、148.87、136.62及135.72 mg/cm3

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料,采用獨立樣本t檢驗比較組間基線資料,以重復(fù)測量方差分析比較同組內(nèi)不同時間點BMD總體差異,采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較。以χ2檢驗比較計數(shù)資料。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 2組患者基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見表1。

表1 44例肺鱗癌與47例肺腺癌患者基線資料比較

2.2 BMD 第3個化療周期后,鱗癌組BMD較腺癌組降低(t=-2.572,P=0.011);其余時間點組間BMD差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。鱗癌組內(nèi),相比基線期,第2、3個周期化療后BMD顯著降低(P均<0.01),其余各時間點BMD差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05);腺癌組化療前后BMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.803)。見表2及圖1、2。

表2 44例肺鱗癌與47例肺腺癌患者化療前及3個周期后BMD(mg/cm3,±s)

表2 44例肺鱗癌與47例肺腺癌患者化療前及3個周期后BMD(mg/cm3,±s)

組別基線期第1個周期第2個周期第3個周期F值P值鱗癌組(n=44)116.15±32.17106.93±19.83101.95±23.28*98.34±18.43*10.785<0.001腺癌組(n=47)112.18±32.26112.59±30.52109.41±29.46112.46±31.730.3310.803t值0.262-1.042-1.333-2.572--P值0.8770.3000.1860.011--

注:*:與同組基線期比較P<0.05

3 討論

化療是治療惡性腫瘤的重要手段,但可引起骨脆性增加、BMD下降,以中老年人尤甚。接受以鉑劑為基礎(chǔ)化療的非小細(xì)胞肺癌患者常出現(xiàn)化療誘導(dǎo)毒副作

用,骨質(zhì)流失為其中之一。ESSEX等[7]以2.5 mg/kg體質(zhì)量對8周齡CD2F1小鼠連續(xù)腹腔注射順鉑2周,之后基于顯微CT發(fā)現(xiàn)小鼠股骨脆性增加、骨量減少、BMD顯著下降。WANG等[8]發(fā)現(xiàn),晚期上皮性卵巢癌患者接受6～8個周期鉑類化療后,QCT顯示其腰椎BMD顯著降低。王彩云等[4]報道,相比健康對照組,非小細(xì)胞肺癌患者接受含鉑化療3個月后BMD低于基線期,且BMD降低早于骨代謝指標(biāo)。王曉晨等[9]亦指出,化療可致非小細(xì)胞肺癌患者BMD降低。鉑類化療藥物導(dǎo)致骨質(zhì)流失的原因可能系其可對骨細(xì)胞產(chǎn)生毒性破壞作用,阻止其核酸合成、影響DNA復(fù)制,導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受阻、骨細(xì)胞代謝異常,進(jìn)而骨量減少[10]。

Ⅲ期肺鱗癌與腺癌好發(fā)部位、組織起源、致病基因及其生物學(xué)特點均存在差異,對化療藥物的不良反應(yīng)亦可能有所不同。本研究納入接受鉑化療的44例Ⅲ期肺鱗癌及47例Ⅲ期肺腺癌,發(fā)現(xiàn)鱗癌組第3個周期化療后BMD低于腺癌組,而組間前2個周期化療后BMD差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;相比基線期,鱗癌組第2、3個周期化療后BMD顯著降低,而腺癌組化療前、后BMD無明顯差異。以上結(jié)果表明,Ⅲ期肺鱗癌患者化療期間BMD下降早于腺癌患者,且隨化療周期增加,肺鱗癌患者BMD下降更為明顯,提示非小細(xì)胞肺癌患者化療過程中BMD下降程度及時間可能與腫瘤組織類型有關(guān)。分析原因,相比腺癌,鱗癌細(xì)胞倍增時間短、細(xì)胞增殖迅速,核酸合成更為集中,化療藥物主要作用于快速增殖的腫瘤細(xì)胞而干擾DNA復(fù)制[11],對鱗癌細(xì)胞的殺傷作用更強(qiáng);腫瘤-骨相互作用使鱗癌細(xì)胞表達(dá)的破骨因子負(fù)反饋增加[12],加大骨損害作用,故BMD下降出現(xiàn)可能更早。此外,化療可致性腺損傷并通過擾亂正常骨重塑過程而致骨損傷[13];同時還可損傷腎臟,降低肌酐清除率,引起繼發(fā)性甲狀旁腺激素升高而使骨吸收增加、骨鈣下降,導(dǎo)致BMD下降[14]。

圖2 患者男,59歲,左肺下葉背段Ⅲ期腺癌,接受培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療 A～D.分別于基線期(A)及第1個(B)、第2個(C)及第3個(D)化療周期后軸位(上圖)和矢狀位(下圖)CT 圖中的L1、L2椎體內(nèi)勾畫ROI(紅圈區(qū)域)測量BMD示意圖,所測BMD分別為127.20、139.60、138.62、128.67 mg/cm3

骨重塑過程由來自破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞譜系的多種細(xì)胞參與,以維持生理性骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)[15]。非轉(zhuǎn)移性肺腺癌小鼠模型研究[16]結(jié)果顯示,腺癌小鼠腫瘤細(xì)胞可分泌Wnt抑制蛋白等,使骨細(xì)胞凋亡增加、骨細(xì)胞裂隙面積顯著增大,進(jìn)而導(dǎo)致骨脆性增加,成骨細(xì)胞數(shù)量減少和破骨細(xì)胞增多。本研究中,隨化療周期遞增,Ⅲ期腺癌患者未見BMD下降。分析可能原因:①隨訪時間短;②相比鱗癌,腺癌組織來源不同,具有獨特的分子學(xué)和臨床特征[17],一般生長較慢[18], 3個化療周期內(nèi)產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用可能對骨重塑影響較小,骨質(zhì)丟失現(xiàn)象不明顯;③肺腺癌可能對鉑類化療藥的劑量限制性毒性不敏感,未出現(xiàn)明顯骨質(zhì)丟失現(xiàn)象。

綜上,經(jīng)過3個周期化療后,Ⅲ期肺鱗癌患者BMD降低,而鱗癌患者BDM無明顯變化。本研究樣本量小,患者體質(zhì)不一,化療方案及用藥藥物劑量均有所不同,且未包含全部化療周期的BMD,亦未結(jié)合骨代謝生化指標(biāo),有待積累更多樣本量、增加觀察指標(biāo)、延長隨訪時間等進(jìn)一步觀察。