老年人預防性疫苗研發(fā)策略

嚴孝金，耿蕓 綜述，段清堂 審校

1.北京沃森創(chuàng)新生物技術有限公司，北京 102629；2.云南沃森生物技術股份有限公司，云南昆明650500

據(jù)各國統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）死亡病例多為老年人和其他免疫能力低下的人群，其中未完成嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory symptom coronavirus 2，SARS-CoV-2）疫苗接種的老年人病死率顯著高于完成全程疫苗接種的老年人，這引發(fā)了對老年人疫苗接種的重視［1-2］。接種SARS-CoV-2 疫苗在降低老年感染者重癥率和病死率方面效果顯著，已成為業(yè)界共識［3］。不僅SARS-CoV-2 疫苗，流感疫苗［4-5］、肺炎球菌疫苗［6-9］和帶狀皰疹疫苗［10-13］等均顯示出對老年人的顯著保護作用和社會經(jīng)濟價值。

促進老年人免疫接種，除強調(diào)老年人建立對預防性疫苗的正確認知，提高社區(qū)老年人疫苗接種率等社會推廣工作以外，還需在疫苗研發(fā)等方面針對老年人的特點和需求進行供給側(cè)的研發(fā)。為此，本文就衰老相關性疾病對疫苗安全性的挑戰(zhàn)、免疫衰老對疫苗有效性的挑戰(zhàn)、老年人疫苗品種需求和目前的研發(fā)進展以及我國老年人的支付能力、接種便利性等方面對疫苗研發(fā)的挑戰(zhàn)作一綜述。

1 針對老年人疫苗的研發(fā)進展

據(jù)2021 年全國衛(wèi)生健康年鑒的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，導致老年人死亡的主要傳染病有呼吸道結(jié)核、病毒性肝炎和敗血癥等，且隨年齡增加，傳染病死亡率顯著增加，城鎮(zhèn)居民60 ～65 歲年齡組中傳染病死亡率為9.03／10 萬，而85 歲以上年齡組中傳染病死亡率達63.73／10 萬［14］。而且，由于流感、肺炎球菌感染等疾病存在感染未就醫(yī)，或就醫(yī)未檢測上報等因素，統(tǒng)計數(shù)據(jù)仍未能完全反應老年人傳染病感染的真實情況。

目前我國尚未將老年人納入國家免疫規(guī)劃，市場上適用于老年人的主要疫苗品種見表1。目前可用且推薦用于老年人接種的疫苗主要有流感疫苗、23價肺炎球菌多糖疫苗、帶狀皰疹疫苗、破傷風疫苗、白喉破傷風二聯(lián)疫苗［15-16］。部分老年人常見的傳染病目前暫無針對性疫苗，如丙型肝炎、梅毒、艾滋病。2023年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準葛蘭素史克公司（GSK）的呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）疫苗“Arexvy”用于60歲及以上年齡段人群接種［17］。美國莫德納公司（Moderna）的mRNA RSV 疫苗處于3 期臨床階段［18］。

表1 中國適用于老年人的主要疫苗品種Tab.1 Main vaccine varieties suitable for older adults in China

部分傳染病雖有疫苗可使用，但由于認為感染過無需再接種或接種后效果不佳等原因，目前未大力推廣老年人接種，如乙肝疫苗和卡介苗。乙肝疫苗雖然接種年齡范圍包含老年人，但由于多數(shù)老年人已感染過乙肝病毒或以前接種過乙肝疫苗，且老年人再接種乙肝疫苗后保護效果不佳，一般不推薦老年人進行乙肝疫苗接種［19］。但最近一項小型研究顯示，老年人接種乙肝疫苗加強針仍能有效激發(fā)體液免疫和細胞免疫［20］，提示了在老年人中進行乙肝疫苗加強免疫的作用，但該研究樣本數(shù)較少，有待進一步驗證?？ń槊绫皇佬l(wèi)組織納入擴大免疫規(guī)劃后，目前全球免疫覆蓋率超過84%，但其保護效力只能持續(xù)10 ～15年，且目前在成年人中的接種覆蓋率較低［21］。但最近一項在1 347 名與結(jié)核病患者共同生活人群中進行的卡介苗保護效果研究發(fā)現(xiàn)，雖然卡介苗的保護能力隨著結(jié)核桿菌暴露程度和年齡的增加而有所下降，但既往接種過卡介苗仍具有一定的保護效果［22］。除能夠提高對肺結(jié)核的抵抗力外，卡介苗還能通過“免疫訓練”的方式增強先天免疫，從而非特異性地增強對呼吸道病原體感染的抵抗力［23-25］。

1.1流感疫苗 目前中國批準上市的流感疫苗從抗病毒組分上分為三價疫苗（trivalent inactivated influenza vaccine，IIV3）和四價疫苗（quadrivalent inactivated influenza vaccine，IIV4）。目前國內(nèi)的流感疫苗均為全年齡段的普通型疫苗［26］，普通型流感疫苗在老年人中的免疫原性和效力低于年輕人［27-28］。而國外已有多個專門面向老年人的增強型流感疫苗。

提高疫苗效力的策略主要有兩種：一是增加疫苗劑量，二是使用新型佐劑、新型載體等技術來提升免疫效果。采用第一種策略（即增加疫苗劑量）的代表疫苗包括賽諾菲的三價高劑量滅活裂解疫苗IIV3-HD（商品名Fluzone?）和四價重組流感疫苗RIV4。IIV3-HD每型血凝素（hemagglutinin，HA）含量為60μg，是標準劑量流感疫苗HA含量的4倍，適用于65歲以上老年人［29］。RIV4（美國商品名為Flublok Quadrivalent，歐盟商品名為Supemtek）每型含重組HA 45 μg和蛋白質(zhì)60μg，與標準劑量IIV4（每個血清型15μg HA 和15μg 蛋白質(zhì)）相比，抗原含量增加了3 倍。采用第二種策略（即使用新型佐劑、新型載體等技術來提升免疫效果）的代表疫苗有諾華公司的MF59佐劑滅活疫苗Fluad和GSK公司的AS03 佐劑流感病毒裂解疫苗等。除上述兩種佐劑外，還有多種新型佐劑或新型載體的流感疫苗處于臨床前和臨床中，均顯示出較高的免疫誘導能力［30］。

目前上述增強型疫苗尚未引入中國，僅RIV4 報道了在美國加州進行的一項對中國人的臨床研究［38］。國內(nèi)同類產(chǎn)品的研發(fā)也較少，目前僅報道了在研針對65歲以上老年人的高劑量四價流感疫苗［39］。

1.2肺炎球菌多糖疫苗及多糖結(jié)合疫苗 肺炎球菌疫苗目前有23 價肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine 23，PPV23）和13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV13）。由于PPV23和PCV13的目標人群原本就是兒童和老年人，因此目前國內(nèi)外均未額外開發(fā)老年人專用劑型。對于是否需對老年人進行加強免疫研究較少，且存在爭議。一項納入14名老年人再接種PPV23研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在接種后前2 個月內(nèi)，再次接種后的抗體水平較初次接種低［40］；2 個月后，未觀察到抗體水平的明顯差異。與初次接種相比，再次接種與局部和全身不良事件（adverse event，AE）的風險增加有關，這些AE 通常是溫和和自限性的，在初次接種后至少5年再接種時，局部和全身AEs的風險增加可能會得到緩解。但所有研究中缺乏臨床終點，因此無法確定有效性，尚需通過有明確臨床終點的研究來進一步評估再接種的效果。

1.3帶狀皰疹疫苗 目前國際上已有Merck 公司的減毒活疫苗（live attenuated herpes zoster vaccine，ZVL）（商品名Zostavax）和GSK 公司的重組帶狀皰疹疫苗（recombinant subunit herpes zoster vaccine，RZV）（商品名Shingrix）獲批用于50 歲以上人群，其中Shingrix已在中國獲批并于2021年正式上市，商品名為欣安立適。Zostavax是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicellazoster virus，VZV）Oka 株制備的減毒活疫苗，單劑皮下注射［41］。其于2006年5月在美國獲批，適用于之前無帶狀皰疹病史的60 歲及以上老年人，隨后在歐盟等50 多個國家也獲得批準，2011 年適用年齡調(diào)整為50歲及以上［42］。GSK公司的Shingrix于2017 年獲FDA批準用于年齡≥50 歲人群，是第2 個被FDA 批準上市的帶狀皰疹疫苗。借助重組蛋白和優(yōu)異的佐劑優(yōu)勢，Shingrix 的安全性和有效性顯著高于Zostavax，自上市后，對Zostavax形成了顯著的取代趨勢。

國內(nèi)也在開展帶狀皰疹疫苗的研發(fā)，最快的已進入Ⅲ期臨床試驗［43］。除重組蛋白技術外，mRNA技術也被應用于帶狀皰疹疫苗的研發(fā)中。

1.4嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory symptom coronavirus 2，SARS-CoV-2）疫苗目前國內(nèi)的SARS-CoV-2 疫苗以滅活疫苗為主，還有腺病毒疫苗和重組蛋白疫苗。中國疾病預防控制中心監(jiān)測顯示，老年人接種SARS-CoV-2 疫苗的不良反應報告發(fā)生率低于其他年齡段人群，主要報告的是發(fā)熱、局部紅腫等一般反應，以及過敏性皮疹等異常反應，且相對更少或更溫和一些［3］。接種SARS-CoV-2 疫苗加強針發(fā)生的不良反應未超出既往針次出現(xiàn)不良反應的水平，并未出現(xiàn)額外風險或不良反應增加的情況［3］。莫德納公司的mRNA-1273 3 期臨床數(shù)據(jù)顯示，對64 歲以上人群的保護率為86.4%，18 ～65歲人群的保護率為95.6%［44］。對中國香港居民的研究顯示，接種3 針北京科興中維生物技術有限公司滅活疫苗和BNT162b2 mRNA 疫苗均能實現(xiàn)95%以上的重癥和死亡保護率［45］。目前未報道針對老年人的SARS-CoV-2疫苗。

2 老年人預防性疫苗研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

2.1衰老相關基礎性疾病對疫苗安全性的挑戰(zhàn) 青壯年和老年人接種同一款疫苗后，不良反應可能有所不同，但相關研究尚不充分，目前僅建議慢性基礎性疾病患者在病情穩(wěn)定時接種疫苗。衰老相關基礎性疾病包括慢性炎癥、糖尿病、心腦血管疾病和癌癥等。以SARS-CoV-2疫苗為例，2021年12月發(fā)布的《新冠病毒疫苗接種禁忌和注意事項指引（第三版）》更新了33 種可以接種的情況，8 種暫緩接種的情況，9 種不可以接種的情況，以及15 種其他情況，建議健康狀況穩(wěn)定，藥物控制良好的慢性病人群、高血壓病患者、糖尿病患者、腦卒中病情穩(wěn)定者、神經(jīng)退行性疾病患者接種SARS-CoV-2疫苗。此外，《社區(qū)老年人常見感染性疾病疫苗應用專家共識》中，有關專家同樣認為患有慢性基礎性疾病的老年人可以接種流感疫苗、23價肺炎多糖疫苗和帶狀皰疹疫苗［46］。伴有基礎性疾病的老年人免疫力顯著低于健康老年人，是傳染病的易感人群，接種SARS-CoV-2 疫苗、流感疫苗等高傳染性疾病疫苗具有較高的效益比，建議盡量接種?；加凶陨砻庖咝约膊『陀屑韧呙绯煞诌^敏史的老年人易導致嚴重不良反應，不建議接種疫苗［47］。除此之外，還需關注老年人免疫失調(diào)導致的對疫苗的過度反應，盡管較為罕見。沙特報道了接種阿斯利康重組腺病毒SARS-CoV-2疫苗發(fā)生炎癥引發(fā)的8例缺血性卒中患者中，以老年男性患者為主［48］。另外，國內(nèi)還報道了接種SARS-CoV-2 疫苗后，在老年人中引發(fā)帶狀皰疹的病例，被認為可能與疫苗引起的免疫失調(diào)有關［49-50］。

2.2免疫衰老與疫苗有效性 老年人的免疫機能下降使得疫苗的保護效果下降，改善疫苗在老年人中的保護效果需對老年人免疫系統(tǒng)的變化進行深入研究，根據(jù)老年人免疫系統(tǒng)的變化采取針對性的疫苗研發(fā)策略。免疫衰老（immunosenescence）即年齡引起的免疫力下降，最早由衰老生物學研究的先驅(qū)—美國加州大學洛杉磯分校UCLA 的Roy Walford 于20世紀70 年代提出［51］。該概念最初指衰老引起的自身免疫疾病和慢性炎癥，但目前專門指衰老導致的免疫力下降［52］。衰老引起先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)的各層面和途徑的重塑，概括來講，免疫衰老包含4 個方面：慢性炎癥造成的免疫功能降低［53］；先天免疫系統(tǒng)的細胞穩(wěn)態(tài)失衡以及免疫細胞增殖更新速率的降低［54］；B 細胞產(chǎn)生抗體的能力降低導致的體液免疫活性降低［55］；T 細胞供應不足導致的細胞免疫活性降低［56］。雖然隨著衰老相關的免疫系統(tǒng)重塑的研究不斷加深，對免疫衰老影響的認識也有所轉(zhuǎn)變，但其對疫苗效果的負面影響是確切的［57］。

衰老伴隨慢性炎癥的現(xiàn)象被稱為炎癥衰老（inflammaging）［58］。炎癥衰老是一種以血液中炎癥標志物水平升高為特征的疾病，誘導因素有感染、體細胞衰老、營養(yǎng)物質(zhì)攝取不足和腸道菌群失衡等［59］。機體處于慢性炎癥狀態(tài)減弱了疫苗的免疫應答［60］。一項有關流感病毒疫苗的多隊列研究顯示，一些炎癥因子的表達在年輕人中與高抗體反應相關，但在老年人中與低抗體反應相關［61］。老年人疫苗研發(fā)需開發(fā)具有逆轉(zhuǎn)免疫衰老功能的佐劑，而非一般的具有刺激免疫作用的佐劑［16］。

先天免疫系統(tǒng)的衰老主要表現(xiàn)為功能失調(diào)和對病原體的應答遞呈不足［62］。老年人的中性粒細胞等先天免疫細胞數(shù)量下降，對氧化應激等損傷的敏感性增加，對病原體的免疫應答變得遲鈍，而一旦應答又易產(chǎn)生過度應答負向調(diào)節(jié)不足［54，63］。在此次SARSCoV-2 感染中，老年人的病死率顯著高于青壯年，其中很多重癥和死亡患者被發(fā)現(xiàn)病情加重的原因是炎癥系統(tǒng)的過度激活，提示了老年人免疫應答失調(diào)對健康的嚴重威脅［64］。傳統(tǒng)的鋁佐劑激活先天免疫的活性不足，限制了疫苗的免疫效果。近年來開發(fā)的新型佐劑均通過激活先天免疫來提高疫苗的效力，代表性的有Novartis公司的MF59佐劑和GSK公司的AS 佐劑系統(tǒng)，以及特異性激活Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）信號通路的寡核苷酸佐劑［65］。新型佐劑在激發(fā)更強的先天免疫，增強疫苗免疫效果的同時，也伴隨不良反應的加重，限制佐劑的副作用是開發(fā)新型佐劑的一個主要挑戰(zhàn)［66］。

體液免疫的衰老主要表現(xiàn)在接種疫苗或感染疾病以后，不僅高親和力保護性抗體的產(chǎn)生隨年齡增長而減少，而且保護性抗體的持續(xù)時間也縮短。老年人產(chǎn)生高親和力保護性抗體的能力下降，可能是由于T細胞、B細胞和其他免疫細胞的機能衰退綜合導致的［67］。需要更高劑量的疫苗才能誘導足夠的抗體［68］。多種疫苗的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首劑接種后，老年人的抗體水平弱于年輕人，而加強免疫后，老年人抗體水平與年輕人的差距縮小，提示了對老年人進行加強免疫的重要性［69-70］。

細胞免疫的衰老主要表現(xiàn)在T 細胞數(shù)量減少和T 細胞亞群失衡［56］。T 細胞耗竭是老年人對疫苗反應下降的原因之一，尤其在老年人伴隨慢性感染和癌癥的情況下［71］。作為預測疫苗效果的CD8+CD28-T淋巴細胞，在老年人接種疫苗后的豐度和活性均顯著低于青壯年［72］。刺激和激活T 細胞活性是增強老年人疫苗效果的重點之一。有研究顯示，終末耗竭T 細胞的代謝水平較低，使用IL-10-Fc 處理后，氧化磷酸化會迅速上升，增殖能力得到了一定程度的提升，抗腫瘤殺傷能力也提升［73］。另外，抑制程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）信號通路、改善線粒體功能和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激也有助于降低T細胞耗竭［74-76］。

2.3既往接種史和感染史與疫苗有效性 雖然一般認為老年人接種疫苗后抗體滴度較低與免疫衰老有關，但近年來老年人既往接種史和感染史對疫苗有效性的關系也逐漸被發(fā)現(xiàn)。由于老年人在一生中普遍有過肺炎球菌、流感、帶狀皰疹、呼吸道合胞病毒等病毒的感染史或者接種史，針對這些傳染病的疫苗開發(fā)中需要充分考慮既往接種史和感染史對疫苗有效性的影響。

已有多項研究證實，多次接種流感疫苗后抗體反應逐步降低［55］。對136 名年輕人（16 ～39 歲）和122 名老年人（62 ～92 歲）進行的三價滅活流感疫苗接種次數(shù)梯度的群組研究揭示了既往接種史對疫苗反應的影響［77］。研究者認為，2個年齡組對流感疫苗接種反應的差異可能不僅用免疫系統(tǒng)老化導致的免疫衰老這一單一因素來解釋，既往疫苗接種史和感染史也是導致免疫反應下降的原因。該研究顯示出了解既往流感病毒暴露史對后續(xù)免疫接種免疫反應影響的重要性，一個應對措施是在抗原設計時針對同一抗原提供不同的抗原表位來刺激B 細胞產(chǎn)生更多的抗體［78］。有研究分析了2006—2013 年間三價流感疫苗誘導的血液漿細胞、記憶細胞和抗體水平，發(fā)現(xiàn)疫苗中包含的1 個或多個毒株每年均有變化時，抗體反應是最高的［78］。表明B 細胞對變異的流感病毒株的反應不限定于初次抗原暴露誘導記憶B細胞庫，不同毒株的加強接種有助于提高抗體水平，這與目前SARS-CoV-2 疫苗采用序貫加強的方式來增強免疫效果是一致的。

3 針對老年人的疫苗研發(fā)策略

3.1改進疫苗有效性評價指標 評價疫苗有效性的最終指標是大規(guī)模隨機雙盲對照試驗得到的疫苗保護率數(shù)據(jù)，但這需要在疫苗研發(fā)的最后階段才能得到結(jié)果，在得到最終結(jié)果之前已花費了大量人力物力。而在早期的實驗室研究階段，進行抗原設計和處方篩選時進行免疫原性評價的首要指標為抗原誘導抗體能力的評價，包括抗體陽轉(zhuǎn)率、幾何平均滴度（geometric mean titer，GMT）等。如血凝抑制（hemagglutinin inhibition，HI）試驗是流感疫苗等具有HA 抗原的疫苗主要評價指標［79］。以誘導抗體能力為主的疫苗免疫原性評價體系具有簡單可靠的優(yōu)點，但最近的研究發(fā)現(xiàn)，該體系在面向老年群體疫苗的研發(fā)中存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在以下兩方面：首先，一些研究顯示，疫苗誘導抗體水平與疫苗對老年人的保護效果缺乏顯著相關性，以誘導抗體能力為主要指標不完全適用于老年人疫苗的免疫原性評價，相比之下，疫苗誘導細胞免疫的活性對老年人可能更為重要［16］。對90 名60 歲以上流感疫苗接種者的研究顯示，接種疫苗后的抗體滴度與是否發(fā)生感染無統(tǒng)計學相關性，而在Th1 細胞誘導細胞免疫反應的標志物IFNγ 與Th2 細胞誘導體液免疫反應的標志物IL-10兩項指標上，未感染的接種者數(shù)值顯著高于接種后感染者，表明疫苗誘導的細胞免疫更具有保護效果［80］。作為細胞毒性T 細胞和NK 細胞活性標志物的顆粒酶B（granzyme B）的活性也可作為疫苗對老年人接種后保護效果的標志物［81］。其次，圍繞IgG 的評價體系并不完全適合于黏膜免疫疫苗等新型接種途徑的疫苗。黏膜免疫主要通過產(chǎn)生分泌型抗體IgA（sIgA）和先天免疫來中和及清除病原體［82］。目前的黏膜免疫疫苗也沿用了以血清中和抗體水平為主的評價體系，雖然黏膜免疫也能激發(fā)血清中和抗體達到一定的滴度，但顯然需要針對黏膜免疫途徑疫苗選擇更適合的評價指標［83］。

3.2應用新型佐劑 在老年人中具有良好效果的疫苗主要有流感疫苗、肺炎多糖疫苗、肺炎多糖結(jié)合疫苗和帶狀皰疹疫苗等，其中針對流感疫苗對老年人保護效果弱的問題成功開發(fā)了高劑量流感疫苗。增加劑量雖然能夠誘導更高水平的抗體，但對于增強細胞免疫的效果并不顯著［68］。而帶狀皰疹疫苗通過使用AS01B 佐劑顯著增強了免疫原性，顯示出比減毒活疫苗更好的保護效果［84］。以MF59 和GSK 公司的AS 系列佐劑為代表的乳油劑佐劑及以CpG 為代表的寡核苷酸佐劑通過TLR 信號通路等途徑強力激活先天免疫和細胞免疫，提高疫苗保護效果，顯示出新型佐劑的重要性及巨大的潛力［65，84-86］。

除注射途徑的疫苗佐劑外，黏膜免疫疫苗也需要新型佐劑的開發(fā)應用。與注射疫苗相比，通過口服、鼻腔、直腸或皮下途徑接種的非注射式疫苗除誘導系統(tǒng)性免疫外，還誘導黏膜IgA，提供黏膜保護，防止感染的發(fā)生［87］。免疫傳統(tǒng)的鋁佐劑不能有效刺激B 細胞的抗體類型轉(zhuǎn)換（class switch recombination，CSR）和效應T 細胞、效應B 細胞的歸巢，不適合直接用于黏膜免疫疫苗［88］。另外，鋁佐劑和乳油佐劑也不適于噴鼻、霧化途徑等接種方式?；诓《据d體的天然優(yōu)勢，病毒載體黏膜免疫疫苗取得了一定的進展，已有噴鼻減毒流感疫苗上市，流感病毒載體和腺病毒載體的SARS-CoV-2疫苗已處于3期臨床階段。除病毒載體疫苗外，殼聚糖、甘露聚糖等實驗性多糖佐劑也在黏膜免疫疫苗的研發(fā)中顯示出良好的效果［89-91］。目前，黏膜免疫疫苗在誘導系統(tǒng)性免疫反應方面與傳統(tǒng)注射式疫苗尚有差距，持久性也需要提升［92］。

3.3其他策略 除了一些治療性疫苗外，疫苗與藥物的一個很大區(qū)別是疫苗的使用人群是廣泛的健康人群體，該特點決定疫苗除了對安全性和有效性的要求以外，也需考慮友好性和成本效益，尤其是面向老年人的疫苗。

疫苗的友好性方面，黏膜免疫疫苗具有安全性和友好性方面的潛力?？诜挽F化等黏膜免疫疫苗有望降低對醫(yī)護人員接種的依賴，雖然目前世界范圍內(nèi)尚無先例，但在大規(guī)模使用證明安全性后，長遠來看，有望參照OTC藥物使用，甚至更進一步同保健品一樣可自行購買，便于行動不便的老年人接種使用。但尚需在法律層面的協(xié)同。

由于目前國家免疫規(guī)劃并未將老年人納入，雖然北京、上海、廣州等部分經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)為老年人免費提供了流感疫苗和23 價肺炎多糖疫苗接種，但目前絕大多數(shù)地區(qū)的老年人仍需自費接種疫苗［93］。疫苗的價格成為影響接種意愿的因素之一［94］。除通過國家財政投入和市場競爭降價降低老年人疫苗接種的經(jīng)濟負擔以外，老年人疫苗也需在研發(fā)階段考慮如何控制成本，以降低將來的生產(chǎn)價格。

4 結(jié)語

我國已步入老齡化社會，60 歲以上老年人已達2.6 億，隨著生活水平和科學素養(yǎng)的提高，老年人接種疫苗的意愿不斷增強，老年人疫苗市場有廣闊的需求。目前我國老年人接種的疫苗主要有流感疫苗、肺炎多糖疫苗、帶狀皰疹疫苗等少數(shù)品種，覆蓋率遠低于國外發(fā)達國家，甚至低于全球平均水平，老年人疫苗市場潛力巨大［95］。這需要疫苗企業(yè)提早布局，開展面向老年人的疫苗研發(fā)和推廣，滿足老年人疫苗市場需求。老年人的基礎性疾病、免疫衰老和既往感染史會對疫苗接種的安全性和有效性造成一定影響。疫苗企業(yè)需從新型佐劑應用提高免疫原性，根據(jù)老年人免疫應答的特點優(yōu)化疫苗臨床前研究評價標準，更加注重提升細胞免疫應答，以及開發(fā)口服和吸入等接種途徑的疫苗等方面來開展老年人疫苗研發(fā)，滿足市場需求。