生物制品連續(xù)制造技術(shù)應(yīng)用質(zhì)量控制的相關(guān)思考

趙欣，韋薇

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京100022

藥品連續(xù)制造（continuous manufacturing，CM）是制藥工業(yè)的先進技術(shù)體系應(yīng)用，是制藥技術(shù)的不斷創(chuàng)新，有助于改進藥品設(shè)計和生產(chǎn)工藝，提高藥品質(zhì)量，形成更加穩(wěn)定、成本更低的供應(yīng)鏈。藥品CM有助于確保產(chǎn)品具有良好的均一性，使生產(chǎn)企業(yè)能快速擴大生產(chǎn)規(guī)模以滿足市場需求；藥品CM中的新技術(shù)可以采用較小的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備即可完成生產(chǎn)，這些高科技屬性可以促進藥品生產(chǎn)行業(yè)的發(fā)展；通過使用步驟少、加工時間短、能耗低、環(huán)境污染小的智能化集成工藝來進行藥品生產(chǎn)，降低廠家的生產(chǎn)成本。

CM 在藥品生產(chǎn)尤其是生物制品領(lǐng)域的開發(fā)及應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。生物制品涵蓋種類繁多，生產(chǎn)工藝各具特色。與傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)比較，生物制品的CM是一種較為新興的生產(chǎn)技術(shù)，兩種生產(chǎn)技術(shù)具有各自的技術(shù)優(yōu)勢及挑戰(zhàn)。目前，生物制品CM技術(shù)仍處于研發(fā)、優(yōu)化階段，許多關(guān)鍵技術(shù)監(jiān)管機構(gòu)與業(yè)界尚處于討論過程中［1］，缺乏相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等，基于以上情況，本文對2021 年7 月國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）官網(wǎng)發(fā)布《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指導(dǎo)原則草案［2］、生物制品CM 技術(shù)的應(yīng)用及相關(guān)審評思考進行闡述，以探討該草案的意義及其給產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管帶來的機遇和挑戰(zhàn)。

1 Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造

1.1發(fā)布背景 美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2019 年2 月發(fā)布了《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮：行業(yè)指南（草案）》［3］，對口服固體小分子化藥（包括新藥和仿制藥）的CM 出臺技術(shù)指導(dǎo)原則；歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）目前尚未明確關(guān)于藥品CM 技術(shù)的指導(dǎo)原則；日本獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）也在積極促進CM 技術(shù)的引進與發(fā)展，于2017—2018 年發(fā)布了《關(guān)于連續(xù)制造需要考慮的要點》《PMDA 對在工業(yè)制藥產(chǎn)品中應(yīng)用連續(xù)生產(chǎn)的看法》《連續(xù)制藥生產(chǎn)中的控制狀態(tài)》，相關(guān)指導(dǎo)原則內(nèi)容涉及控制策略、批次定義、驗證和穩(wěn)定性試驗等多方面［4-7］。

為促進國際范圍的監(jiān)管協(xié)調(diào)，ICH 于2018 年6月在日本神戶召開的會議上推薦將CM 作為新的ICH 議題（ICH Q13），并于2018 年11 月在美國夏洛特召開的會議上確定了ICH Q13 議題的正式題目為《原料藥和制劑的連續(xù)制造》，于2021 年7 月ICH 官網(wǎng)發(fā)布《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指導(dǎo)原則草案，目前該草案的實施已進入第四階段。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation NMPA，CDE）于2023年5月10日發(fā)布“關(guān)于公開征求ICH《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》實施建議和中文版意見的通知”，提供實施意見、中文版、英文版，就該指導(dǎo)原則及中文翻譯稿向社會公開征求意見［8］。

1.2主要內(nèi)容《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》明確了CM 的概念，對CM 的不同模式、批次定義、控制策略、生產(chǎn)輸出變更、持續(xù)工藝確認、監(jiān)管考慮等內(nèi)容進行闡述。其中控制策略部分對受控狀態(tài)、過程動態(tài)、物料特性研究和控制、設(shè)備設(shè)計與系統(tǒng)整合、過程監(jiān)測和控制、物料可追溯性和分流、工藝模型相關(guān)內(nèi)容進行進一步闡述；監(jiān)管考慮部分對工藝描述和過程控制、控制策略、批次描述和批量、工藝模型、原料藥和制劑穩(wěn)定性、批工藝到連續(xù)制造的轉(zhuǎn)變、工藝驗證、制藥質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）、生命周期管理、申報材料提交的CM 相關(guān)信息內(nèi)容進行進一步闡述。CM 可應(yīng)用于生產(chǎn)過程中的部分或全部單元操作，CM 模式包括組合及整合生產(chǎn)模式，組合生產(chǎn)模式指其中一些單元操作以批量制造模式運行，其他單元操作則整合并以連續(xù)模式運行；整合生產(chǎn)模式指原料藥或制劑生產(chǎn)過程的所有單元操作均被整合并以連續(xù)模式運行，或原料藥和制劑單元操作跨越原料藥和制劑之間的邊界被整合以形成單個CM過程（即原料藥通過整合單元操作連續(xù)形成和加工，從而產(chǎn)生最終制劑）。

《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》對CM 特有的相關(guān)技術(shù)考量進行了闡述，一般性技術(shù)考量及要求可參考ICH 其他相關(guān)指導(dǎo)原則。作為指導(dǎo)原則正文的補充，附錄提供了化學(xué)實體原料藥、制劑、治療性蛋白原液、整合原料藥和制劑CM 的示例，相關(guān)案例僅作為說明性事例進行分享說明，企業(yè)可以使用未例舉的其他替代方法。與《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》相關(guān)可參照的其他ICH 指導(dǎo)原則如下：控制策略及連續(xù)工藝驗證方面ICH Q8（R2）；風(fēng)險評估與控制方面ICH Q9；連續(xù)工藝性能及產(chǎn)品質(zhì)量改進方面ICH Q10；原料藥連續(xù)工藝開發(fā)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其控制策略方面ICH Q11；產(chǎn)品生命周期管理方面ICH Q12?！禥13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥物和生物制品的CM，其全文以原料藥和制劑的CM進行表述，其中原料藥為化學(xué)藥物的表述對應(yīng)生物制品中的原液表達。

2 生物制品CM技術(shù)的應(yīng)用

化工、石化、食品和機械行業(yè)等許多行業(yè)已從批量生產(chǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)镃M［9-11］。藥品CM 是對現(xiàn)有制藥方式的提升和創(chuàng)新，通過應(yīng)用實驗設(shè)計（design of experiment，DOE）、質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QbD）和過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）等現(xiàn)代科學(xué)制造理念，實現(xiàn)高效、可靠、安全、集約的強大組合，是當代制藥工業(yè)的先進技術(shù)體系。截止2020 年，全球已有多家跨國藥業(yè)（Vertex、Janssen、Pfizer、Eli Lilly 等）采用CM 生產(chǎn)工藝制備的多種產(chǎn)品獲得美國FDA、EMA等監(jiān)管機構(gòu)批準，獲批上市的藥物均為小分子口服固體制劑，目前還有多家公司正在與美國FDA 等開展合作，努力開發(fā)和實施連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)和工藝流程［12-14］。

目前，生物制品尚無采用全CM 工藝的產(chǎn)品上市，CM 技術(shù)在生物制品中的應(yīng)用仍處于起步階段。生物制品制備工藝流程主要包括上游培養(yǎng)、下游純化、病毒滅活等步驟。目的產(chǎn)物上游培養(yǎng)工藝采用的連續(xù)灌流生物反應(yīng)器是CM 階段性上游工藝的典型代表，其已廣泛應(yīng)用于生物制品目的產(chǎn)物培養(yǎng)，生產(chǎn)設(shè)備及質(zhì)量研究等均較為明確，技術(shù)較為成熟。生物制品下游純化、病毒滅活等工藝的CM仍處于發(fā)展階段，相應(yīng)技術(shù)處于研發(fā)狀態(tài)，對生產(chǎn)設(shè)備、快速檢測技術(shù)、軟件開發(fā)及應(yīng)用、數(shù)據(jù)建模和自動化處理、專業(yè)技術(shù)人才等方面提出了挑戰(zhàn)［15］。目前，尚無生物制品CM工藝開發(fā)、質(zhì)量研究等相關(guān)經(jīng)驗可供借鑒參考，相關(guān)技術(shù)仍處于研發(fā)、優(yōu)化階段。批量制造模式與CM 模式的技術(shù)優(yōu)勢及挑戰(zhàn)相關(guān)內(nèi)容匯總見表1［16-23］。

表1 批量生產(chǎn)及CM生物制品生產(chǎn)模式的比較

3 生物制品CM模式質(zhì)量控制的相關(guān)思考

ICH 在《Q8：藥物開發(fā)》中提出QbD 的藥品質(zhì)量管理理念，生物制品CM 工藝的開發(fā)也應(yīng)遵循QbD，在產(chǎn)品CM 工藝開發(fā)過程中，對關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameter，CPP）優(yōu)化進行充分的質(zhì)量研究及工藝驗證，識別產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA），運用PAT 等技術(shù)手段，使產(chǎn)品生產(chǎn)始終處于受控狀態(tài)下，確保產(chǎn)品批間的一致性［24-25］。

目前，尚無從原液至終產(chǎn)品端對端的全CM工藝生物制品上市，大多研發(fā)產(chǎn)品采用《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》中描述的部分工藝整合連續(xù)生產(chǎn)模式，除上游發(fā)酵產(chǎn)物連續(xù)灌流培養(yǎng)工藝較為成熟外，其他生產(chǎn)步驟的整合連續(xù)生產(chǎn)通常是定制化生產(chǎn)設(shè)備，隨不同產(chǎn)品CQA及CPP不同，相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備差異大，均處于研發(fā)、優(yōu)化階段，因此不同種類生物制品的CM工藝均具有各自產(chǎn)品特色，相關(guān)藥學(xué)研究重點和難點不同，以下僅對相關(guān)共性問題進行討論。

3. 1關(guān)于批次定義《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》建議可參照ICH 的《Q7：原料藥的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》，也可基于CM 工藝特征的科學(xué)合理的方法來定義批量?！吨袊幍洹啡浚?020版）生物制品術(shù)語中明確批的定義為：在同一生產(chǎn)周期中，用同一批原料，同一方法生產(chǎn)所得的一定數(shù)量、均一的一批制品［26］。由于目前尚無采用全CM 工藝生產(chǎn)的生物制品上市，產(chǎn)品CM工藝的研發(fā)均可參考實際生產(chǎn)工藝情況，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則進行討論及確定。

3. 2關(guān)于設(shè)備及技術(shù) 藥品CM 工藝開發(fā)中需使用新生產(chǎn)設(shè)備、新檢測技術(shù)等，工藝開發(fā)應(yīng)能確保藥品生產(chǎn)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practices，GMP）的相關(guān)要求。

3.3關(guān)于控制策略 應(yīng)對生產(chǎn)用原材料進行充分質(zhì)量研究，采用適宜的檢測控制手段［如PAT、實時放行檢驗（real-time release testing，RTRT）］，通過質(zhì)量研究、工藝開發(fā)優(yōu)化研究確保生產(chǎn)處于受控狀態(tài)下，還應(yīng)對在線監(jiān)控、統(tǒng)計模型等進行充分質(zhì)量研究［27-30］。CM 中更長時間的生產(chǎn)、多個生產(chǎn)單元同時連續(xù)生產(chǎn)等情況下，對監(jiān)控和設(shè)備正常運轉(zhuǎn)帶來的挑戰(zhàn)是工藝開發(fā)研究中需重點考察部分，應(yīng)對不同條件下的CPP、CQA 進行研究，依據(jù)質(zhì)量研究結(jié)果及歷史統(tǒng)計批次數(shù)據(jù)等合理設(shè)定相關(guān)輸入?yún)?shù)和輸出參數(shù)。當CM 生產(chǎn)過程中出現(xiàn)計劃內(nèi)（如工藝啟動、關(guān)閉和暫停）或計劃外（如擾動）的瞬態(tài)事件時，應(yīng)能依據(jù)相關(guān)研究及控制策略對干擾情況做出判斷，及時、準確地做出處理。相應(yīng)控制策略與檢測技術(shù)的開發(fā)、建立、驗證、應(yīng)用及產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、拓展質(zhì)量研究、關(guān)鍵工藝參數(shù)研究、在線／旁線檢測驗證等將是生物制品CM工藝開發(fā)的重點和難點。

在生物制品CM過程中，如何實時并及時檢測關(guān)鍵質(zhì)量屬性是重要挑戰(zhàn)之一?？紤]到整個生產(chǎn)工藝處于動態(tài)連續(xù)的生產(chǎn)過程，為避免在工藝出現(xiàn)擾動后將不合格產(chǎn)品與合格產(chǎn)品混淆，應(yīng)設(shè)計合理的采樣點和物料分流位置，并預(yù)先對產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的停留時間分布（residence time distribution，RTD）進行充分的質(zhì)量研究，支持建立適合的產(chǎn)品轉(zhuǎn)向流控制策略；當工藝參數(shù)超出正常范圍或PAT 檢測結(jié)果超出可接受標準時，產(chǎn)品應(yīng)及時轉(zhuǎn)向，并結(jié)合RTD獲得分流時間和持續(xù)時間，以確保未分流的產(chǎn)品不受影響。因此，有必要進行充分的工藝研發(fā)以獲得對生產(chǎn)工藝及工藝動態(tài)的深入了解，并將質(zhì)量屬性與工藝參數(shù)和物料屬性關(guān)聯(lián)起來，通過工藝參數(shù)控制、在線檢測、快速旁線檢測及在線工藝指標監(jiān)控，確保生物制品CM工藝的可控性。

3. 4關(guān)于工藝驗證 應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究及生產(chǎn)工藝CQA、CPP 進行工藝驗證設(shè)計，驗證批次生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)具有代表性，關(guān)注生產(chǎn)最大產(chǎn)量的限定，保證生產(chǎn)出具有批間一致性良好、質(zhì)量可控的產(chǎn)品。對非全CM工藝產(chǎn)品可參照批生產(chǎn)進行傳統(tǒng)工藝驗證，也可考慮持續(xù)工藝確認相關(guān)研究，應(yīng)保證批間工藝的穩(wěn)定性及質(zhì)量可控性。生產(chǎn)過程中一次性產(chǎn)品的驗證和相容性研究（如過濾膜、納濾膜等），應(yīng)關(guān)注更換及使用后膜完整性驗證的規(guī)范性；病毒清除／滅活工藝的研究及驗證的充分性等方面需要在生物制品CM生產(chǎn)工藝驗證中予以關(guān)注［31-32］。

3. 5關(guān)于工藝穩(wěn)定性研究 應(yīng)考慮選擇研究樣品、數(shù)量、取樣點、檢測項目、考察時間等因素，對生產(chǎn)過程中及終產(chǎn)品的存在狀態(tài)、停留時間分布等方面進行充分研究。生物制品CQA 主要有理化檢項、生物活性等檢測項目，目前，CM 工藝中的在線實施檢測產(chǎn)品CQA在技術(shù)上仍有巨大挑戰(zhàn)，一般采用在線／離線質(zhì)量控制相結(jié)合的策略，針對生物制品CM中PAT的開發(fā)將是重點及難點［33-35］。

3. 6關(guān)于批量生產(chǎn)至CM 工藝的轉(zhuǎn)變《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》中闡述了批工藝至CM 的轉(zhuǎn)變，對此類變更應(yīng)使用基于科學(xué)和風(fēng)險的方法來確立產(chǎn)品可比性研究，通過收集和評估相關(guān)數(shù)據(jù)，確定生產(chǎn)工藝的變更對產(chǎn)品無任何不良影響，以確保生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。可比性應(yīng)基于過程中控制、放行檢測、擴展特性和穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)，并評估是否需要額外的生物等效性、非臨床或臨床研究［36-39］。CDE 于2021 年6 月發(fā)布了《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，用于指導(dǎo)我國已上市生物制品藥學(xué)的變更研究，提供可參考的技術(shù)標準，對于生物制品批生產(chǎn)工藝變更為采用部分CM 生產(chǎn)工藝的變更研究、全CM工藝的變更研究等是適用的，建議依據(jù)指導(dǎo)原則中相應(yīng)原液、制劑工藝變更相應(yīng)內(nèi)容開展質(zhì)量研究［40］。若由于新技術(shù)，新生產(chǎn)模式的引入產(chǎn)生新問題，可與監(jiān)督機構(gòu)進行溝通、交流、討論。

4 小結(jié)與展望

隨著新技術(shù)的不斷發(fā)展，制藥技術(shù)的不斷創(chuàng)新，將有利于包括CM在內(nèi)的新生產(chǎn)方式的變革發(fā)展，有利于改進生產(chǎn)工藝，提高生產(chǎn)靈活性、生產(chǎn)效率、藥品質(zhì)量、批間一致性，降低生產(chǎn)成本等。CM 技術(shù)在生物制品中的應(yīng)用，勢必會伴隨著新生產(chǎn)設(shè)備、在線實時監(jiān)測等新技術(shù)的發(fā)展，同時也會對新領(lǐng)域的質(zhì)量控制、質(zhì)量拓展研究提出更高的要求。

綜上所述，CM 在生物制品中的應(yīng)用對企業(yè)及監(jiān)管機構(gòu)均提出了新的挑戰(zhàn)，監(jiān)管機構(gòu)、科研機構(gòu)、研發(fā)企業(yè)等應(yīng)不斷交流討論，對新技術(shù)、新檢測方法等不斷深入學(xué)習(xí)了解，有助于ICH 指導(dǎo)原則后續(xù)的轉(zhuǎn)化和實施，促進藥品監(jiān)管國際化接軌，同時也將有助于生物制品CM技術(shù)的應(yīng)用發(fā)展。