姜黃素對胎兒宮內(nèi)生長受限作用機(jī)制的研究進(jìn)展

魯彩霞,馬琳琳,孟小鈺,苑程鯤

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科·黑龍江 哈爾濱 150040)

胎兒宮內(nèi)生長受限(intrauterine growth restriction,IUGR)是指胎兒體質(zhì)量低于胎齡第10百分位,未達(dá)到宮內(nèi)生長發(fā)育潛能,可導(dǎo)致更高的圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率以及遠(yuǎn)期健康缺陷風(fēng)險。IUGR是圍產(chǎn)期新生兒死亡的第二大原因,也可導(dǎo)致早產(chǎn)、神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)疾病以及出生后低體溫、低血糖、肺出血和出血性腦病等問題[1],也可能是成年期肥胖、2型糖尿病和心血管疾病發(fā)展的重要因素[2]。IUGR的發(fā)病機(jī)制是多途徑的,目前研究認(rèn)為主要與血管生成受損、炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)[3]。姜黃素是存在于中藥姜黃根莖中的主要多酚類物質(zhì),具有廣泛的抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等作用。目前為止,關(guān)于姜黃素對產(chǎn)前問題影響的研究尚不多見。本文基于胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)病機(jī)制,從姜黃素對血管生成的作用、抗炎、抗氧化及安全性方面,探討姜黃素對胎兒宮內(nèi)生長受限的可能作用機(jī)制。

1 IUGR發(fā)病機(jī)制

1.1 血管生成與IUGR 血管生成在胎兒生長中發(fā)揮重要作用,有研究將IUGR作為胎盤血管疾病[4]。很多因素參與這一過程,其中最重要的是血管內(nèi)皮因子(VEGF)。孕婦血液VEGF水平隨妊娠的繼續(xù)逐漸上升,妊娠30周后呈下降趨勢直至分娩前[5]。IUGR患者的絨毛血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、絨毛膜絨毛基質(zhì)細(xì)胞、合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)水平明顯高于正常妊娠組[4]。說明 VEGF在IUGR病理過程中具有雙重作用。

1.2 炎癥與IUGR 炎癥是IURG發(fā)病的另一重要途徑。IUGR模型小鼠白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平顯著高于正常出生小數(shù)體重[6]。有研究認(rèn)為IUGR除胎盤炎癥外,也存在全身炎癥反應(yīng)。與健康對照組相比,IUGR新生兒臍血中干擾素-γ(INF-γ)水平升高;滋養(yǎng)細(xì)胞抗原激活I(lǐng)UGR的母體淋巴細(xì)胞,使促炎細(xì)胞因子INF-γ、TNF-α和IL-8水平升高[7],而IL-10等抗炎細(xì)胞因子水平下降[8]。其他研究也證實IUGR中促炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)胎兒-胎盤循環(huán)血管收縮,導(dǎo)致胎盤功能障礙,進(jìn)而引起IUGR[8-10]。

1.3 氧化應(yīng)激與IUGR 妊娠被認(rèn)為是一種氧化應(yīng)激狀態(tài),活性氧ROS增加或抗氧化物損傷引起的氧化應(yīng)激與IUGR有關(guān)[11]。氧化應(yīng)激及氧化應(yīng)激損傷誘導(dǎo)活化B細(xì)胞(NF-κB)通路,導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放[12],妊娠后胎盤線粒體活性增加,與健康妊娠對照組相比,IUGR孕婦在妊娠晚期表現(xiàn)出更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激[13]。He等[6]發(fā)現(xiàn)IUGR組中IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子水平顯著升高。同時8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-OHDG或8-oxo-dG)、蛋白質(zhì)羰基(PC)和丙二醛(MDA)水平也升高。IUGR組中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和轉(zhuǎn)氨酶(AST)活性升高,肝臟超氧化物歧化酶活性降低。此外,尿標(biāo)本中8-oxo-dG水平水平高于正常孕婦組[11]。一氧化氮(NO)作為一種內(nèi)皮細(xì)胞代謝產(chǎn)物,通過血管舒張、抑制血小板活化和聚集、降低促炎基因表達(dá)、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用,在血管內(nèi)皮細(xì)胞生理功能中發(fā)揮重要作用。子宮胎盤內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO通過控制血管舒張為胎兒提供血供[14],子癇前期和IUGR患者中內(nèi)皮NO合成抑制劑水平明顯高于正常對照組[15]。血小板功能的改變已被認(rèn)為是IUGR發(fā)病的另一個原因。血小板功能增強(qiáng)或受損可導(dǎo)致血小板聚集形成血栓,一些研究認(rèn)為血栓形成也是IUGR的原因之一[16]。

2 姜黃素的作用機(jī)制

姜黃素是存在于中藥姜黃根莖中的主要多酚類物質(zhì), 姜黃具有多種有益作用,自古以來就被用于食品和醫(yī)藥用途,人群中應(yīng)用沒有顯示任何毒性作用[17]。姜黃素具有廣泛的抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等作用[18-21]。

2.1 對血管生成的影響 姜黃素被認(rèn)為是一種血管生成抑制劑,該結(jié)論基于外源性因素誘導(dǎo)的病理性血管生成狀態(tài)[22]。關(guān)于生理狀態(tài)下血管生成僅見部分研究,姜黃素在生理狀態(tài)下發(fā)揮促血管生成作用。Basak等[19]最近的一項關(guān)于姜黃素對HTR8/SVneo滋養(yǎng)細(xì)胞系和hmec-1內(nèi)皮細(xì)胞系血管生成作用的研究顯示,姜黃素處理的HTR8/SV-neo培養(yǎng)基處理HMEC-1細(xì)胞的血管形成明顯高于單獨(dú)培養(yǎng)的HMEC-1細(xì)胞,與未處理的細(xì)胞相比,姜黃素對HTR8 /SV-neo創(chuàng)傷模型細(xì)胞的修復(fù)率顯著提高。此外,姜黃素處理的HTR8/SV-neo細(xì)胞中VEGFA和VEGFR2蛋白表達(dá)明顯增加,姜黃素能夠提高IUGR模型Nrf-2表達(dá),Nrf-2不僅與氧化應(yīng)激有關(guān),還可作為調(diào)節(jié)血管生成轉(zhuǎn)錄因子[23]。缺血損傷模型小鼠喂食姜黃素后損傷修復(fù)、血液再灌注、患區(qū)新生血管密度明顯增強(qiáng),內(nèi)皮祖細(xì)胞的管形成、遷移和增殖能力明顯高于對照組[24]。在血管生成方面,姜黃素是一把雙刃劍。姜黃素在創(chuàng)面愈合過程中的促血管生成作用是通過直接增加TGF-β和Ang-1水平以及激活NF-κB,誘導(dǎo)VEGF和MMP-9的表達(dá)[22]。另一方面,姜黃素的抗血管生成作用可能是通過抑制FGF、MMP-2、COX-2以及VEGF和MMP-9(通過抑制NF-κb)發(fā)揮作用[22]。

2.2 抗炎作用 大量研究已經(jīng)證實姜黃素在炎癥依賴性慢性疾病中具有抗炎作用[25]。應(yīng)用子癇前期婦女的血漿培養(yǎng)非妊娠健康婦女的單核細(xì)胞(實驗組),將正常妊娠女性血清培養(yǎng)的單核細(xì)胞作為對照組,實驗結(jié)果顯示用子癇前期來源血漿處理后,單核細(xì)胞中的促炎細(xì)胞因子水平顯著增加;而用不同劑量的姜黃素干預(yù)后,實驗組的單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子明顯下降,同時抑制促炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子NF-κB表達(dá)[26]。在一項RCT臨床試驗中,姜黃素能夠降低MPO水平[27],與安慰劑組相比,姜黃素可顯著降低血清促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和單核細(xì)胞趨化蛋白1 (MCP-1)的水平[28]。姜黃素通過抑制IL-2、 IL-5、IL-8、IL-12、IL-18和單核細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)水平發(fā)揮抗炎作用,抑制炎癥因子脂氧合酶(LOX)、磷脂酶A2 (PLA2)和環(huán)氧合酶-2 (COX-2)活性[29]。姜黃素還可以誘導(dǎo)NOS活性,提高NO水平[29-30]。應(yīng)用足月剖宮產(chǎn)獲取的人胎盤、內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織經(jīng)腫瘤壞死因子刺激后獲得體外炎癥模型,姜黃素能顯著降低炎癥模型組織的促炎細(xì)胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-6)和趨化因子(CCL2-4、CXCL1、CXCL5、CXCL8)的表達(dá)。姜黃素可上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-13 mRNA的表達(dá);說明姜黃素具有抗炎作用[31]。

2.3 抗氧化應(yīng)激 體外和體內(nèi)研究已經(jīng)證實姜黃素通過不同的途徑在不同病理狀態(tài)下發(fā)揮抗氧化作用[32]。

He等[33]研究顯示,IUGR動物模型的促炎細(xì)胞因子濃度顯著降低,血清轉(zhuǎn)氨酶AST、ALT水平顯著下降,肝組織8OHDG、PC、MDA水平顯著下降;補(bǔ)充姜黃素可以顯著降低脂質(zhì)過氧化代謝物MDA和H2O2的水平。此外,出生后的評估顯示,姜黃素治療的IUGR動物模型的采食量和體質(zhì)量增加,激活血清和肝臟抗氧化酶,以及上調(diào)核因子紅系蛋白因子-2 (Nrf2)和血紅素氧合酶-1[33]。有研究證實姜黃素通過激Nrf2、過氧化氫酶(CTA)和血紅素氧合酶-1 (HO-1)表達(dá),降低MDA水平,發(fā)揮抗氧化和清除ROS作用[34]。一項體內(nèi)研究表明,姜黃素能夠降低8-氧化物的積累,抑制氧化生成基因(如COX-2)、丙二醛和血漿硝酸鹽的表達(dá)[35]。

2.4 安全性 姜黃素作為一種具有抗炎和抗氧化作用的強(qiáng)效天然化合物在人群中應(yīng)用安全性良好。迄今為止,尚沒有對妊娠期姜黃素的安全和/或毒性劑量或其對胎兒的可能影響進(jìn)行臨床評估。然而,動物實驗研究顯示,服用姜黃素對妊娠結(jié)局沒有顯著的致死或不良影響?？诜?.5%姜黃(相當(dāng)于0.015%姜黃素)12周大鼠和小鼠胚胎的著床率、活產(chǎn)數(shù)、死產(chǎn)數(shù)、染色體異常和胚胎體質(zhì)量無明顯變化,并未發(fā)現(xiàn)對生殖系統(tǒng)生殖毒性以及對子代的毒性[17]。不同劑量的姜黃素[100、150、200 mg/(kg·d)]干預(yù)妊娠大鼠,子代未出現(xiàn)生長發(fā)育不良、尾巴卷曲、手腕下垂和無腦畸形、腭裂和骨骼發(fā)育等異常;同時增加活產(chǎn)、胚胎體質(zhì)量及頭臀徑長度,可能是通過降低CYP2C9表達(dá)、降低ROS和硫代巴比妥酸TBARS水平,增加超氧化物歧化酶SOD、還原性谷胱甘肽 GSH和CAT水平實現(xiàn)的[36]。

3 結(jié)語

IUGR發(fā)病機(jī)制主要與血管生成受損、炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)。實驗研究已經(jīng)證實姜黃素具有抑制炎癥和抗氧化應(yīng)激作用,然而,關(guān)于姜黃素對血管生成作用的數(shù)據(jù)尚不十分確切?；诮S素在抗炎、抗氧化方面的作用以及動物模型和體外實驗研究中獲得的有效數(shù)據(jù),還不足以得出姜黃素治療IUGR的臨床結(jié)論。但未來關(guān)于姜黃素體內(nèi)補(bǔ)充、妊娠人群應(yīng)用姜黃素的安全性的臨床研究可能更好認(rèn)識姜黃素對IUGR影響,為IUGR的治療提供一種潛在的方法。